Clinical Trial Results:
A phase III, randomized, double-blind study of chemotherapy with daunorubicin or idarubicin and cytarabine for Induction and intermediate dose cytarabine for consolidation plus midostaurin (PKC412) or chemotherapy plus placebo in newly diagnosed subjects with FLT-3 mutation negative acute myeloid leukemia (AML)
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate.
Summary
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EudraCT number |
2017-003540-21 |
Trial protocol |
DE BE IT PT FR NO ES AT HU BG PL |
Global end of trial date |
12 Feb 2021
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
14 Jul 2023
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First version publication date |
01 Mar 2022
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CPKC412E2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02913261 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, +41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Feb 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Feb 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine if the addition of midostaurin to standard induction and consolidation therapy, followed by single agent post-consolidation therapy improves event free survival (EFS) in subjects with newly
diagnosed FLT3-MN (signal ratio (SR) <0.05) AML.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Jul 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 165
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 79
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 63
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 8
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 8
|
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Worldwide total number of subjects |
501
|
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EEA total number of subjects |
396
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
358
|
||
From 65 to 84 years |
143
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Five hundred and three participants were randomized. However, the data analysis was considered for 501 participants only (250 participants in midostaurin arm and 251 participants in placebo arm). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants had to sign informed consent form before screening for enrollment. Participants started chemotherapy at day 1 and were randomized at day 8. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Midostaurin + chemotherapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received Midostaurin in Induction 50mg twice daily on Day 8 until 48 hrs before start of next cycle. During Induction 2 and consolidation 50mg twice daily on Day 4 until 48 hrs before start of next cycle. During post-consolidation 50mg twice daily for 28 consecutive days of each 28-day treatment cycle up to 12 cycles. For participants who could not tolerate the protocol-specified dosing schedule, dose interruptions and/or reductions were either recommended or mandated allowing participants to continue the study treatment. Chemotherapy consisted of daunorubicin or idarubicin and cytarabine for induction and intermediate dose cytarabine for consolidation. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Midostaurin
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Investigational medicinal product code |
PKC412
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
50 mg twice daily
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Investigational medicinal product name |
Chemotherapy: daunorubicin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 1), 50 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 2)
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Investigational medicinal product name |
Chemotherapy: cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
200 mg/m^2/d, days 1 -7 (induction 1), 1.5 g/m^2/day, q12h, day 1 -3 (induction 2 & Consolidation)
|
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Investigational medicinal product name |
Chemotherapy: idarubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
12 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 1), 10 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 2)
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Arm title
|
Placebo + chemotherapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received matching placebo to midostaurin with same dose, plus chemotherapy. Chemotherapy consisted of daunorubicin or idarubicin and cytarabine for induction and intermediate dose cytarabine for consolidation. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
50 mg twice daily
|
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Investigational medicinal product name |
Chemotherapy: daunorubicin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
60 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 1), 50 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 2)
|
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Investigational medicinal product name |
Chemotherapy: cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
200 mg/m^2/d, days 1 -7 (induction 1), 1.5 g/m^2/day, q12h, day 1 -3 (induction 2 & Consolidation)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Chemotherapy: idarubicin
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
12 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 1), 10 mg/m^2/d, day 1 -3 (induction 2)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Midostaurin + chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received Midostaurin in Induction 50mg twice daily on Day 8 until 48 hrs before start of next cycle. During Induction 2 and consolidation 50mg twice daily on Day 4 until 48 hrs before start of next cycle. During post-consolidation 50mg twice daily for 28 consecutive days of each 28-day treatment cycle up to 12 cycles. For participants who could not tolerate the protocol-specified dosing schedule, dose interruptions and/or reductions were either recommended or mandated allowing participants to continue the study treatment. Chemotherapy consisted of daunorubicin or idarubicin and cytarabine for induction and intermediate dose cytarabine for consolidation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + chemotherapy
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Reporting group description |
Participants received matching placebo to midostaurin with same dose, plus chemotherapy. Chemotherapy consisted of daunorubicin or idarubicin and cytarabine for induction and intermediate dose cytarabine for consolidation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Midostaurin + chemotherapy
|
||
Reporting group description |
Participants received Midostaurin in Induction 50mg twice daily on Day 8 until 48 hrs before start of next cycle. During Induction 2 and consolidation 50mg twice daily on Day 4 until 48 hrs before start of next cycle. During post-consolidation 50mg twice daily for 28 consecutive days of each 28-day treatment cycle up to 12 cycles. For participants who could not tolerate the protocol-specified dosing schedule, dose interruptions and/or reductions were either recommended or mandated allowing participants to continue the study treatment. Chemotherapy consisted of daunorubicin or idarubicin and cytarabine for induction and intermediate dose cytarabine for consolidation. | ||
Reporting group title |
Placebo + chemotherapy
|
||
Reporting group description |
Participants received matching placebo to midostaurin with same dose, plus chemotherapy. Chemotherapy consisted of daunorubicin or idarubicin and cytarabine for induction and intermediate dose cytarabine for consolidation. | ||
Subject analysis set title |
CGP52421
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Active Midostaurin metabolite
|
||
Subject analysis set title |
CGP62221
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Active Midostaurin metabolite
|
||
Subject analysis set title |
CGP52421
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Active Midostaurin metabolite
|
||
Subject analysis set title |
CGP62221
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Active Midostaurin metabolite
|
||
Subject analysis set title |
GCP62221
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Active Midostaurin metabolite
|
||
Subject analysis set title |
GCP52421
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Active Midostaurin metabolite
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End point title |
Event Free Survival (EFS) | ||||||||||||
End point description |
EFS was defined as the time from randomization to failure to obtain a complete remission (CR) or Complete remission with incomplete hematologic recovery (CRi) with adequate blood count recovery in induction, relapse after CR or CRi with adequate blood countrecovery or death due to any cause, whichever occurred first as assessed by the investigator.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From date of Randomization up to approx. 30 months
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Statistical analysis title |
for EFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.0239
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.31 |
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End point title |
Overall survival (OS) (Key Secondary) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to date of death due to any cause. Patients entered the survival follow-up phase once they completed the safety follow up period (30 days after the last dose of midostaurin/placebo) in case of induction failure or if they had relapsed during post-treatment follow-up. Patients were then contacted by telephone every 3 months +/- 2 weeks or had a visit to follow up on their survival status, per Kaplan-Meier estimates.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Between randomization to date of death up to approx. 30 months
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Statistical analysis title |
For OS | ||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
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Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8728
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
1.29 |
|
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End point title |
Percentage of participants with complete remission (CR) and complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) but with adequate blood count recovery rate. | ||||||||||||
End point description |
Assessment was based on the International Working Group (IWG) criteria for AML as per investigator assessment.
CR: Bone marrow: < 5% blasts
no blasts with Auer rods; Peripheral blood: neutrophils ≥ 1.0 x 109/L
platelets ≥ 100 x 109/L, no blasts; No evidence of extramedullary disease (such as central nervous system (CNS) or soft tissue involvement); Transfusion independent.
CRi with adequate blood count recovery is defined as the following:
Bone marrow
< 5% blasts
no blasts with Auer rods
Peripheral blood
Neutrophils >= 1.0 x 109/L and 50 x 109/L <=platelets < 100 x 109/L
no blasts
No evidence of extramedullary disease (such as CNS or soft tissue involvement).
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At maximum 93 days from induction therapy start
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||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with Minimal Residual Disease (MRD) negative status | ||||||||||||
End point description |
Participants with leukemic blasts below 0.1% were considered as MRD-negative based on leukemia-associated immunophenotype (LAIP).
MRD was derived from bone marrow and blood data using cellular and molecular technologies and MRD status was measured using the flow cytometry assessments for LAIP irrespective of the investigator's overall clinical response assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Between start and three months after end of treatment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with Minimal Residual Disease (MRD) negative status during Post-consolidation Phase | ||||||||||||
End point description |
MRD- rate was defined as the rate of participants reaching MRD at any timepoint during Post-consolidation phase. Participants with leukemic blasts below 0.1% were considered as MRD-negative based on leukemia-associated immunophenotype (LAIP).
MRD was derived from bone marrow and blood data using cellular and molecular technologies and MRD status was measured using the flow cytometry assessments for LAIP irrespective of the investigator's overall clinical response assessment.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Between start and three months after end of treatment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to Measurable Residual Disease (MRD) negativity by flow cytometry | ||||||||||||
End point description |
Time to MRD- is defined as time from randomization to first occurrence of MRD-. Participants with leukemic blasts below 0.1% were considered as MRD-negative based on leukemia-associated immunophenotype (LAIP).
MRD was derived from bone marrow and blood data using cellular and molecular technologies and MRD status was measured using the flow cytometry assessments for LAIP irrespective of the investigator's overall clinical response assessment.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of Randomization up to approx. 17 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Disease-free survival (DFS) | ||||||||||||
End point description |
DFS as measured from the date of first CR or CRi with adequate blood count recovery to relapse or death due to any cause, whichever occurred first. Participants who did not relapse nor die were censored at the last adequate response assessment. Assessment was based on the IWG criteria for AML as per investigator assessment
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of CR or CRi with adequate blood count recovery up to approx. 30 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
For DFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
301
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.6 | ||||||||||||
upper limit |
1.63 |
|
|||||||||||||
End point title |
Cumulative incidence of relapse (CIR) | ||||||||||||
End point description |
Cumulative Incidence of Relapse (CIR) was defined for participants with CR or CRi with adequate blood count recovery and was the time from achieving the CR or CRi with adequate blood count recovery until the onset of relapse from CR or CRi with adequate blood recovery. Participants without relapse were censored at the last adequate response assessment. Participants who died without relapse were counted as a competing cause of failure.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of CR or CRi with adequate blood count recovery up to approx. 30 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
For CIR | ||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
301
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.5866
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.88 | ||||||||||||
upper limit |
2.87 |
|
|||||||||||||
End point title |
Cumulative incidence of death (CID) | ||||||||||||
End point description |
Cumulative Incidence of Death (CID) was defined for all participants achieving CR or CRi with adequate blood count recovery measured from the date of achievement of CR or CRi until the date of death due to any reason. Participants not known to have died were censored on the last contact date. Participants who experienced relapse were counted as a competing cause of failure.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of CR or CRi with adequate blood count recovery up to approx. 30 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
For CID | ||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
301
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7937
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.41 | ||||||||||||
upper limit |
1.54 |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to CR or CRi with adequate blood count recovery | ||||||||||||
End point description |
Time to CR or CRi with adequate blood count recovery was defined as the time from randomization to CR or CRi with adequate blood count recovery whichever occurred first
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
At maximum 93 days from induction therapy start
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Time to partial and full neutrophil recovery | ||||||||||||||||||
End point description |
The time to neutrophil recovery was assessed for the following criteria: number of days from start of treatment to the first day neutrophils ≥0.5 x 10^9/L, Number of days from start of treatment to the first day neutrophils ≥1.0 x 10^9/L
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
At maximum 93 days from induction therapy start
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
For neutrophil recovery - Pbo | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.72 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.14 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
For neutrophil recovery | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.93
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.75 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.16 |
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End point title |
Time to partial and full platelet recovery | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to platelet recovery was assessed for the following criteria: number of days from start of treatment to the first day platelets ≥50 x 10^9/L (partial platelet recovery), number of days from start of treatment to the first day platelets ≥100 x 10^9/L (full platelet recovery).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At maximum 93 days from induction therapy start
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Statistical analysis title |
For platelet recovery | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
501
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.15
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.87 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.52 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
For platelet recovery - Pbo | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Midostaurin + chemotherapy v Placebo + chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
501
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.82
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.67 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1 |
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End point title |
AUC0-t: Pharmacokinetic (PK) parameter for midostaurin and its metabolites: CGP52421 and CGP62221 [1] | ||||||||||||||||
End point description |
The AUC from time zero to a measurable concentration sampling time (t) (mass x time x volume-1). Note: as the last sampling time was at 12 h, AUC0-12h was determined after the first dose, reported at Cycle 1, Day 8
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose, 1hr, Post-dose 3hrs +/- 0.5hrs, 6hrs, 12 hrs
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis was planned. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma concentrations for midostaurin and its metabolites: CGP52421 and CGP62221 [2] | ||||||||||||
End point description |
Serial pharmacokinetics (PK) samples were collected in all participants to assess the plasma concentrations of midostaurin, CGP52421 and CGP622.
Plasma concentrations of midostaurin and its active metabolites CGP62221 and CGP52421 were measured using a validated liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC- MS/MS) assay and reported at Cycle 1, Day 8
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose, 1hr, Post-dose 3hrs +/- 0.5hrs, 6hrs, 12 hrs
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis was planned. |
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Notes [3] - Plasma concentrations for serial PK samples not calculated.They cannot be reported as a single value [4] - Plasma concentrations for serial PK samples not calculated.They cannot be reported as a single value [5] - Plasma concentrations for serial PK samples not calculated.They cannot be reported as a single value |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUClast: Pharmacokinetic (PK) parameter for midostaurin and its metabolites: CGP52421 and CGP62221 [6] | ||||||||||||||||
End point description |
The AUC from time zero to the last measurable concentration sampling time after the first dose reported at Cycle 1, Day 8
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose, 1hr, Post-dose 3hrs +/- 0.5hrs, 6hrs, 12 hrs
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Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis was planned. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax: Pharmacokinetic (PK) parameter for midostaurin and its metabolites: CGP52421 and CGP62221 [7] | ||||||||||||||||
End point description |
The maximum (peak) observed plasma drug concentration after the first dose administration reported at Cycle 1, Day 8
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose, 1hr, Post-dose 3hrs +/- 0.5hrs, 6hrs, 12 hrs
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis was planned. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Tmax: Pharmacokinetic (PK) parameter for midostaurin and its metabolites: CGP52421 and CGP62221 [8] | ||||||||||||||||
End point description |
The time to reach maximum (peak) plasma, blood, serum, or other body fluid drug concentration after single dose administration reported at Cycle 1, Day 8
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose, 1hr, Post-dose 3hrs +/- 0.5hrs, 6hrs, 12 hrs
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: No statistical analysis was planned. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Total score for each time point for the Functional Assessment of Cancer Therapy-Leukemia (FACT-Leu) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The total FACT-Leu score consists of 44 items with total scores ranging from 0 to 176. Higher scores indicate better HRQoL. Negative changes from baseline indicate a worsening of HRQoL while positive changes indicate an improvement in HRQoL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of Randomization up to approx. 18 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Scores for each time point for the EQ5D-5L (a visual analogue scale (VAS)) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EQ5D-5L questionnaire assesses 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression. Each dimension has 5 response options (no problems, slight problems, moderate problems, severe problems and extreme problems) that reflect increasing levels of difficulty. The patient is asked to indicate his/her current health state by selecting the most appropriate level in each of the 5 dimensions. The questionnaire also included a Visual Analogue Scale (VAS), where the patient is asked to rate current health status on a scale of 0 to 100, with 0 being the worst imaginable health state.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of Randomization up to approx. 18 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
All Collected Deaths | |||||||||||||||||||||
End point description |
On-treatment deaths were collected from start of treatment (FPFT) up to 30 days after study drug discontinuation, for a maximum duration of approx. 18 months.
Randomized but not treated deaths were collected after randomization but before treatment with study drug.
Post-treatment survival follow-up deaths were collected after the on-treatment period up to approx. 18 months. Participants who did not die during the on-treatment period and had not stopped study participation at the time of data cut-off (when study was terminated) were censored.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Start of study treatment up to 30 days post-treatment for approx. 1 year, prior to study treatment up to LPLV, approx. 18 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events were reported from first dose of study treatment until end of treatment plus 30 days, up to a maximum duration of 573 days for midostaurin and up to a maximum duration of 416 days for Placebo
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Midostaurin
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Reporting group description |
Midostaurin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Jun 2018 |
No subject was enrolled into the study at the time of protocol amendment. Subjects who were screened in the CPKC412A2220 trial and confirmed to be FLT3 mutation negative (SR <0.05) could be offered the opportunity to participate in this study, CPKC412E2301, provided they met all the other inclusion criteria. This change was been made due to the implementation of Global Data Protection Regulation on 25-May-2018. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate. |