| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary angioedema |
| Angioedema ereditario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hereditary Angioedema |
| Angioedema ereditario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019860 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 - To determine the efficacy of prophylactic BCX7353 110 mg and 150 mg administered once daily (QD) for 24 weeks compared to placebo in subjects with hereditary angioedema (HAE)
Part 2 - To evaluate the long-term safety and tolerability of BCX7353 110 mg and 150 mg administered QD over a 24- to 48-week administration period in subjects with HAE |
Parte 1 - Determinare l'efficacia del trattamento profilattico con BCX7353 a dosaggi di 110 mg e 150 mg somministrati una volta al giorno (QD) per 24 settimane rispetto al placebo in soggetti affetti da angioedema ereditario (HAE)
Parte 2 - Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ a lungo termine del BCX7353 a dosaggi di 110 mg e 150 mg somministrati come QD per un periodo di somministrazione da 24 a 48 settimane in soggetti affetti da HAE |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1 - To assess the safety and tolerability of BCX7353 110 mg and 150 mg administered once daily for 24 weeks
To assess the effects of BCX7353 on HAE disease activity and HAE attack characteristics
To evaluate the effects of BCX7353 on quality of life
To characterize the pharmacodynamic effects of BCX7353
Part 2 - To assess the effectiveness (i.e., HAE attack frequency over time) of BCX7353 over a 24- to 48-week administration period
To evaluate quality of life and HAE disease activity of BCX7353 over a 24- to 48-week administration period
To evaluate subject¿s satisfaction with BCX7353 over a 24- to 48-week administration period
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Parte 1 - Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ del BCX7353 a dosaggi di 110 mg e 150 mg somministrati una volta al giorno per 24 settimane
Valutare gli effetti del BCX7353 sull'attivit¿ della malattia HAE e sulle caratteristiche degli attacchi relativi alla stessa
Valutare gli effetti del BCX7353 sulla qualit¿ della vita
Caratterizzare gli effetti farmacodinamici del BCX7353
Parte 2 - Valutare l'efficacia del BCX7353 (ossia, la frequenza degli attacchi di HAE nel corso del tempo) per un periodo di somministrazione da 24 a 48 settimane
Valutare la qualit¿ della vita e l'attivit¿ della malattia HAE in relazione all'assunzione del BCX7353 per un periodo di somministrazione da 24 a 48 settimane
Valutare la soddisfazione del soggetto in relazione al BCX7353 nel corso di un periodo di somministrazione da 24 a 48 settimane |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and non-pregnant, non-lactating females = 18 years of age (main study) or = 12 to 17 years of age (substudy).
2. Able to provide written, informed consent. Subjects aged 12 to 17 years who are screening for the substudy must be able to read, understand, and be willing to sign an assent form in addition to a caregiver providing informed consent.
3. Subject weight of = 40 kg.
4. A clinical diagnosis of hereditary angioedema Type 1 or Type 2, defined as having a C1-INH functional level below 50% and a C4 level below the lower limit of the normal (LLN) reference range, as assessed during the Screening period. In the absence of a low C4 value drawn during the intercritical period (ie, subject is not having an HAE attack), one of the following is acceptable to confirm the diagnosis of HAE: 1) a SERPING-1 gene mutation known or likely to be associated with HAE Type 1 or 2 assessed during the screening period; 2) a confirmed family history of C1-INH deficiency; 3) a C4 redrawn and retested during an attack in the screening period with the results below the LLN reference range .
5. Access to and ability to use one or more acute medications approved by the relevant competent authority for the treatment of acute attacks of HAE (icatibant, plasma-derived C1 INH, ecallantide, or recombinant C1 INH). Cinryze used for acute treatment of HAE attacks is an acceptable medication for this purpose.
6. Subjects must be medically appropriate for on-demand treatment as the sole medicinal management for their HAE during the study.
7. The subject must have at least <<Blinded>> HAE attacks which meet all of the requirements during the run-in period of a maximum of 56 days from the screening visit.
8. Female and male subjects must agree to the contraception requirements (defined as acceptable effective) and must meet the inclusion criteria regarding contraception, and contraception of female partners (as applicable)
9. In the opinion of the Investigator, the subject is expected to adequately comply with all required study procedures for the duration of the study. The subject must demonstrate adequate compliance with all study procedures required from the screening visit through randomization, including diary recording of HAE attacks beginning at the Screening visit.
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1. Maschi e femmine, non in stato di gravidanza né in fase di allattamento, = 18 anni di età.
2. Capacità di fornire consenso informato scritto.
3. Peso del soggetto pari a = 40 kg.
4. Una diagnosi clinica di angioedema ereditario di Tipo 1 o di Tipo 2, definita con un livello funzionale di C1-INH inferiore al 50% e un livello C4 inferiore al limite inferiore dell'intervallo di riferimento normale, valutato durante il Periodo di screening. In assenza di un basso valore C4 nei prelievi effettuati durante il periodo intercritico (ossia, quando il soggetto non sta avendo un attacco di HAE), una delle seguenti situazioni è accettabile per confermare la diagnosi di HAE: 1) una mutazione del gene SERPING-1 che è nota essere o probabile sia associata ad HAE di Tipo 1 o 2 valutata durante il periodo di screening; 2) una storia familiare confermata di carenza di C1-INH; 3) un valore C4 su prelievi rieffettuati e ritestati durante un attacco nel periodo di screening con risultati inferiori al limite inferiore dell'intervallo di riferimento normale.
5. L'accesso a e la capacità di utilizzare uno o più farmaci per il trattamento acuto approvati dalla rispettiva autorità competente per il trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario (icatibant, C1-INH derivato da plasma, ecallantide o C1-INH ricombinante). Il Cinryze utilizzato per il trattamento acuto di attacchi di HAE è un farmaco accettabile a fale fine.
6. I soggetti devono essere idonei dal punto di vista medico al trattamento a richiesta come unica cura medicinale per il loro HAE durante lo studio.
7. Il soggetto deve presentare almeno <<nascosto>> attacchi di HAE che soddisfino tutti i requisiti durante il periodo preliminare di massimo 56 giorni dalla visita di screening.
8. I soggetti di sesso femminile e maschile devono accettare di rispettare i requisiti di contraccezione e devono soddisfare i criteri di inclusione in materia di contraccezione, contraccezione di partner di sesso femminile (se applicabile), come indicato nella Sezione 8.2.1.
9. Secondo il parere dello Sperimentatore, ci si aspetta che il soggetto adempia in modo adeguato a tutte le procedure di studio richieste, per tutta la durata dello studio. Il soggetto deve dimostrare un'adeguata conformità a tutte le procedure di studio richieste dalla visita di screening tramite randomizzazione, tra cui la registrazione nel diario degli attacchi di angioedema ereditario a partire dalla Visita di screening.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any clinically significant medical or psychiatric condition or medical history that, in the opinion of the Investigator or Sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increases the risk to the subject by participating in the study.
2. Dementia, altered mental status, or any psychiatric condition, or stay in an institution further to an official or court order that would prohibit the understanding or rendering of informed consent or participation in the study.
3. Anticipated use of short-term prophylaxis of angioedema attacks for a pre-planned procedure during the screening or study periods.
4. Concurrent diagnosis of any other type of recurrent angioedema.
5. Clinically significant abnormal ECG at the screening visit. This includes, but is not limited to, a QTcF > 470 msec for women, a QTcF > 450 msec for men, PR > 220 msec (both sexes), or ventricular and/or atrial premature contractions that are more frequent than occasional, and/or as couplets or higher in grouping.
6. Any clinically significant history of angina, myocardial infarction, syncope, clinically significant cardiac arrhythmias, left ventricular hypertrophy, cardiomyopathy, or any other clinically significant cardiovascular abnormality such as poorly controlled hypertension.
7. Known family history of sudden cardiac death. Family history of sudden death from HAE is not exclusionary.
8. History of or current implanted defibrillator or pacemaker.
9. Any abnormal laboratory or urinalysis parameter at screening that, in the opinion of the Investigator, is clinically significant and relevant for this study. A calculated CLcr of = 30 mL/min or AST or ALT value = 3 times the upper limit of the normal reference range value obtained during screening is exclusionary.
10. Prior enrollment in a BCX7353 study.
11. Suspected C1-INH resistance in the opinion of the Investigator or Sponsor.
12. History of alcohol or drug abuse within the previous year prior to the screening visit, or current evidence of substance dependence or abuse (self-reported alcohol intake > 3 drinks/day).
13. Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) or current infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV).
14. Pregnant, planning to become pregnant during the study, or nursing.
15. Positive drugs of abuse screen (unless drug is used as medical treatment with a prescription).
16. History of severe hypersensitivity to multiple medicinal products or severe hypersensitivity/anaphylaxis with unclear etiology.
17. Use of androgens or tranexamic acid for prophylaxis of HAE attacks within the 28 days prior to the Screening visit or initiation during the study.
18. Use of C1-INH for prophylaxis of HAE attacks within the 14 days prior to the Screening visit or initiation during the study. Use of a C1-INH therapy for treatment of attacks is not excluded at any time, nor is C1-INH for preprocedure prophylaxis for an unplanned/unforeseen procedure.
19. Use of concomitant medications that are metabolized by CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 and have a narrow therapeutic range, within 7 days of the baseline visit or planned initiation during the study.
20. Use of a medication that is clinically known to prolong the QT interval and is metabolized by CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, and/or CYP3A4 7 days prior to the baseline visit or planned initiation during the study.
21. Use of a medication that is transported by P-gp and has a narrow therapeutic range, within 7 days of the baseline visit or planned initiation during the study.
22. Use of an angiotensin-converting enzyme inhibitor within 7 days of the baseline visit or planned initiation during the study.
23. Initiation of an estrogen-containing hormonal contraceptive within 56 days of the screening visit or planned initiation during the study.
24. Current participation in any other investigational drug study or received another investigational drug within 30 days of the Screening visit.
25. An immediate family relationship to either Sponsor employees, the Investigator or employees of the study site named on the delegation log.
26. Held in an institution by a government or judicial order. |
1. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica o storia medica clinicamente significativa che, a giudizio dello Sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe interferire con la capacità del soggetto di partecipare allo studio o aumentare il rischio del soggetto qualora partecipasse allo studio.
2. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica, o permanenza in un istituto a seguito di un ordine ufficiale o di un tribunale.
3. Uso previsto di una profilassi a breve termine per gli attacchi di angioedema per una procedura preprogrammata durante i periodi di screening o di studio.
4. Diagnosi concomitante di qualsiasi altro tipo di angioedema ricorrente.
5. Un ECG significativamente anormale da un punto di vista clinico in occasione della visita di screening. Ciò include, ma non è limitato a, un QTcF > 470 msec per i soggetti di sesso femminile, un QTcF > 450 msec per i soggetti di sesso maschile, un PR > 220 msec (per entrambi i sessi), oppure premature contrazioni ventricolari e/o atriali che sono più frequenti che occasionali, e/o si verificano in coppie o in raggruppamenti di maggiore numero.
6. Qualsiasi storia clinicamente significativa di angina, infarto del miocardio, sincope, aritmie cardiache clinicamente significative, ipertrofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia o qualsiasi altra anomalia cardiovascolare clinicamente significativa come una ipertensione scarsamente controllata.
7. Storia familiare nota di decesso cardiaco improvviso.
8. Defibrillatore o pacemaker impiantato in passato o attualmente.
9. Qualsiasi parametro anomalo nelle analisi di laboratorio o delle urine in occasione della visita di screening che, a giudizio dello Sperimentatore, è clinicamente significativo e rilevante per questo studio. Una clearance della creatinina (CLcr) calcolata di = 30 mL/min o un valore AST o ALT = 3 volte il limite superiore del valore normale del campo di riferimento ottenuti durante lo screening valgono come fattori di esclusione.
10. Precedente arruolamento in uno studio relativo al BCX7353.
11. Sospetta resistenza al C1-INH secondo l'opinione dello Sperimentatore e dello Sponsor.
12. Storia di abuso di alcool o droghe nell'arco dell'anno precedente prima della Visita di screening oppure evidenza corrente di dipendenza da o abuso di tali sostanze (assunzione alcolica auto-riferita > 3 bevande alcoliche/die).
13. Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione in corso da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
14. Gravidanza in atto, pianificata durante il periodo dello studio, oppure in caso di allattamento al seno.
15. Esito positivo allo screening per abuso di droghe (se non utilizzate come trattamento medico a fronte di una prescrizione).
16. Storia di grave ipersensibilità a più medicinali o grave ipersensibilità/anafilassi con eziologia poco chiara.
17. Utilizzo di androgeni o acido tranexamico per la profilassi di attacchi di angioedema ereditario entro i 28 giorni precedenti la visita di Screening o l'inizio durante lo studio.
18. Utilizzo di C1-INH per la profilassi di attacchi di angioedema ereditario entro i 14 giorni precedenti la Visita di screening o l'inizio durante lo studio. L'uso di una terapia con C1-INH per il trattamento di attacchi non è esclusa in alcun momento, così come non si esclude il C1-INH per la profilassi di pre-procedura per una procedura non pianificata/imprevista.
19. Utilizzo di farmaci concomitanti che vengono metabolizzati dal CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e hanno un range terapeutico ristretto, entro 7 giorni dalla visita di riferimento di base o dall'inizio previsto nel corso dello studio.
20. Utilizzo di un medicinale che è clinicamente noto prolungare l'intervallo QT e viene metabolizzato da CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e/o CYP3A4 7 giorni prima del giorno della visita di riferimento base o dell'avvio previsto durante lo studio.
21. Utilizzo di un farmaco che viene trasportato da P-gp e ha un range terapeutico ristretto, entro 7 giorni dalla visita di riferimento base o dall'inizio previsto nel corso dello studio.
22. Utilizzo di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina entro 7 giorni dalla visita di riferimento base o dall'inizio previsto nel corso dello studio.
23. Inizio dell'assunzione di un contraccettivo ormonale contenente estrogeno entro 56 giorni dalla visita di screening o dall'inizio previsto nel corso dello studio.
24. Corrente partecipazione a qualsiasi altro studio relativo a farmaci sperimentali oppure assunzione di un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla visita di screening.
25. Una relazione di parentela diretta con i dipendenti dello Sponsor, dello Sperimentatore oppure con i dipendenti del sito dello studio indicato sul registro delle delegazioni.
26. Soggetto detenuto presso un'istituzione da un governo o ai sensi di un ordine giudiziario. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 - The rate of investigator-confirmed HAE attacks during dosing in the entire 24-week treatment period
Part 2 - Number and proportion of subjects with a TEAE
Number and proportion of subjects who discontinue due to a TEAE
Number and proportion of subjects who experience a TESAE
Number and proportion of subjects who experience a Grade 3 or 4 TEAE
Number and proportion of subjects who experience a treatment-emergent Grade 3 or 4 laboratory abnormality
The proportion of subjects with a treatment-emergent, treatment related AE consistent with a drug rash
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Parte 1 - Il tasso di attacchi di HAE confermati dallo sperimentatore durante il dosaggio per l'intero periodo di trattamento di 24 settimane
Parte 2 - Numero e proporzione di soggetti che presentano un evento avverso emergente da trattamento
Numero e proporzione di soggetti che interrompono lo studio a causa di un evento avverso emergente da trattamento
Numero e proporzione di soggetti che registrano un evento avverso grave emergente da trattamento
Numero e proporzione di soggetti che registrano un evento avverso emergente da trattamento di grado 3 o 4
Numero e proporzione di soggetti che registrano un'anormalità dei valori di laboratorio emergente da trattamento di grado 3 o 4
La proporzione di soggetti che presentano un evento avverso emergente da trattamento, correlato al trattamento, coerente con un'eruzione cutanea dovuta al farmaco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 - end of 24 weeks treatment
Part 2 - end of 48 weeks treatment |
Parte 1 - al termine di 24 settimane di trattamento
Parte 2 - al termine di 48 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 Change from baseline in Angioedema Quality of Life questionnaire at Week 24 (AE-QoL; total score)
Number and proportion of days with angioedema symptoms through 24 weeks
Rate of investigator-confirmed HAE attacks during dosing in the effective treatment period (beginning on Day 8 through 24 weeks)
Part 2 Number and rate of HAE attacks
Durability of response (attack rate trend over time)
Number and proportion of days with angioedema symptoms
Use of HAE attack medications
Discontinuations due to lack of efficacy
Durability in Angioedema Quality of Life questionnaire scores
Durability in EQ-5D-5L scores
Durability in TSQM scores
Durability in WPAI scores
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Parte 1 - Variazione rispetto ai valori di riferimento di base registrati nel questionario sulla Qualit¿ della Vita con Angioedema alla Settimana 24 (AE-QoL, punteggio totale)
Numero e proporzione di giorni con presenza di sintomi di angioedema nell'arco delle 24 settimane
Tasso di attacchi di HAE confermati dallo sperimentatore durante la somministrazione del dosaggio nel periodo di trattamento effettivo (a partire dal Giorno 8 fino a 24 settimane)
Parte 2 - Numero e tasso di attacchi di HAE
Durata della risposta (tendenza del tasso di attacco nel corso del tempo)
Numero e percentuale di giorni con presenza di sintomi di angioedema
Uso di farmaci per il trattamento di attacchi di HAE
Interruzioni dello studio a causa della mancanza di efficacia
Durata nei punteggi del questionario Qualit¿ della Vita con Angioedema
Durata nei punteggi EQ-5D-5L
Durata nei punteggi TSQM
Durata nei punteggi WPAI |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 - end of 24 weeks treatment
Part 2 - end of 48 weeks treatment |
Parte 1 - al termine di 24 settimane di trattamento
Parte 2 - al termine di 48 settimane di trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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