Clinical Trial Results:
A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of two dose levels of BCX7353 as an oral treatment for the prevention of attacks in subjects with hereditary angioedema
Summary
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EudraCT number |
2017-003966-29 |
Trial protocol |
BG IE GB FR DE DK HU CZ AT NL BE ES IT RO |
Global end of trial date |
06 Apr 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Oct 2022
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First version publication date |
22 Oct 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BCX7353-302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03485911 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IND: 135,058 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
BioCryst Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
4505 Emperor Blvd., Suite 200, Durham, United States, NC 27703
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Public contact |
Study Director, BioCryst Pharmaceuticals Inc., 001 919859 1302, clinicaltrials@biocryst.com
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Scientific contact |
Study Director, BioCryst Pharmaceuticals Inc., 001 919859 1302, clinicaltrials@biocryst.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-002449-PIP02-18 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Jun 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
06 Apr 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Apr 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Part 1 - To determine the efficacy of prophylactic BCX7353 110 mg and 150 mg administered once daily (QD) for 24 weeks compared to placebo in subjects with hereditary angioedema (HAE)
Part 2 - To evaluate the long-term safety and tolerability of BCX7353 110 mg and 150 mg administered QD over a 24- to 48-week administration period in subjects with HAE
Part 3 - To evaluate the long-term safety and tolerability of BCX7353 administered QD over a 48 up to 240-week administration period in subjects with HAE
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Protection of trial subjects |
This trial was conducted in compliance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines for conducting, recording, and reporting trials, and in accordance with the Declaration of Helsinki. The informed consent form (ICF), assent, protocol and amendments for this trial were submitted to and approved by an appropriate Independent Ethics Committee (IEC). Routine monitoring was performed to verify that rights and well-being of subjects were protected. Emergency equipment and medications were available within the clinical unit as per current standard procedures. Any medication considered necessary for the subject’s safety and well-being was given at the discretion of the Investigator. A signed informed consent form (ICF) was obtained from each adult subject prior to performing any study-related procedures. The informed consent process took place under conditions where the subject had adequate time to consider the risks and benefits associated with his/her participation in the study. The Investigator explained to potential subjects the aims, methods, reasonably anticipated benefits, and potential hazards of the trial and any discomfort it may entail.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Feb 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
North Macedonia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 77
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Worldwide total number of subjects |
121
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EEA total number of subjects |
25
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
6
|
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Adults (18-64 years) |
106
|
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From 65 to 84 years |
9
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects with HAE Type 1 or 2 were eligible for the study following assessment of data obtained from screening procedures, including demonstration of a minimum number of qualifying HAE attacks documented during a prospective run-in period of 14 to 56 days from the date of the screening visit. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Carer, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Only Part 1 and Part 2 were blinded. As part 3 was open-label, no blinding was used
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Treatment Group 1 (110 mg berotralstat QD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
berotralstat
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BCX7353
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Parts 1 and 2: two 55 mg capsules of berotralstat QD × 48 weeks
Part 3: one 110 mg capsule of berotralstat QD until the subject can be transitioned to the 150 mg dose
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Arm title
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Treatment Group 2 (150 mg berotralstat QD) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
berotralstat
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
BCX7353
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Parts 1 and 2: two 75 mg capsules of berotralstat QD × 48 weeks
Part 3: one 150 mg capsule of berotralstat QD × up to 96 weeks
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Arm title
|
Treatment Group 3a | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were treated with placebo in Part 1 and 110 mg berotralstat in part 2. In part 3, subjects were treated with 110 mg berotralstat QD until the subject could transition to the 150 mg dose. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered as two matching capsules, orally QD for up to 24 weeks (Days 1 to 168).
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Investigational medicinal product name |
berotralstat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BCX7353
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Part 2: two 55 mg capsules of berotralstat QD × 24 weeks (Days 169 to 337)
Part 3: one 110 mg capsule of berotralstat QD until the subject can be transitioned to the 150 mg dose
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Arm title
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Treatment Group 3b | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were treated with placebo in Part 1 and 150 mg berotralstat in part 2 and 3. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered as two matching capsules, orally QD for up to 24 weeks (Days 1 to 168).
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Investigational medicinal product name |
berotralstat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BCX7353
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Part 2: two 75 mg capsules of berotralstat QD × 24 weeks (Days 169 to 337)
Part 3: one 150 mg capsule of berotralstat QD × up to 96 weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Study
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Reporting group description |
Overall Study group corresponds to the intent to treat (ITT) population and included all randomized subjects, regardless of whether study treatment was administered. This population was the primary population for the analysis of the efficacy and health outcomes data. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment Group 1 (110 mg berotralstat QD)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Treatment Group 2 (150 mg berotralstat QD)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Treatment Group 3a
|
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Reporting group description |
Subjects were treated with placebo in Part 1 and 110 mg berotralstat in part 2. In part 3, subjects were treated with 110 mg berotralstat QD until the subject could transition to the 150 mg dose. | ||
Reporting group title |
Treatment Group 3b
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Reporting group description |
Subjects were treated with placebo in Part 1 and 150 mg berotralstat in part 2 and 3. | ||
Subject analysis set title |
Part 1: 110 mg berotralstat
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Berotralstat administered as two 55mg capsules, orally QD for 24weeks.
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Subject analysis set title |
Part 1: 150 mg berotralstat
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Berotralstat administered as two 75mg capsules, orally QD for 24weeks.
|
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Subject analysis set title |
Part 1: Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Placebo administered as two matching capsules, orally QD for 24 weeks.
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Subject analysis set title |
Part 2: 110mg berotralstat
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population included all subjects who received at least 1 capsule of study treatment - 110 mg berotralstat - in part 2.
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Subject analysis set title |
Part 2: Placebo, 110mg berotralstat
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population included all subjects who received at least 1 capsule of study treatment - 110 mg berotralstat - in part 2, following prior treatment with placebo in part 1.
|
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Subject analysis set title |
Part 2: 150mg berotralstat
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population included all subjects who received at least 1 capsule of study treatment - 150 mg berotralstat - in part 2.
|
||
Subject analysis set title |
Part 2: Placebo, 150mg berotralstat
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||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population included all subjects who received at least 1 capsule of study treatment - 150 mg berotralstat - in part 2, following treatment with placebo in part 1.
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||
Subject analysis set title |
Part 3: berotralstat
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety data was assessed for the safety population, for subjects who entered Part 3, and includes TEAEs that began in Part 3 for these subjects.
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End point title |
Part 1: Rate of Investigator-confirmed HAE Attacks | ||||||||||||||||
End point description |
Investigator-confirmed attacks were reported as the negative binomial analysis estimated attack rates per 28 days, where the number of investigator-confirmed attacks was included as the dependent variable, the treatment was included as a fixed effect, baseline investigator-confirmed attack rate was included as a covariate, and the logarithm of duration on treatment was included as an offset variable.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
24 week treatment period (Days 1-168)
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Statistical analysis title |
HAE Attack Rate - 110mg Berotralstat vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparisons between 110mg berotralstat & placebo in the rate of investigator confirmed HAE attacks were analyzed using a negative binomial model. The number of investigator-confirmed attacks was included as the dependent variable, the treatment was included as a fixed effect, the stratification variable (baseline attack rate) was included as a covariate, & the logarithm of duration on treatment was included as an offset variable.
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Comparison groups |
Part 1: 110 mg berotralstat v Part 1: Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
81
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.024 | ||||||||||||||||
Method |
negative binomial regression model | ||||||||||||||||
Parameter type |
negative binomial regression model | ||||||||||||||||
Point estimate |
-30
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-48.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
-4.6 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HAE Attack Rate - 150mg Berotralstat vs placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparisons between 150mg berotralstat & placebo in the rate of investigator confirmed HAE attacks were analyzed using a negative binomial model. The number of investigator-confirmed attacks was included as the dependent variable, the treatment was included as a fixed effect, the stratification variable (baseline attack rate) was included as a covariate, & the logarithm of duration on treatment was included as an offset variable.
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Comparison groups |
Part 1: Placebo v Part 1: 150 mg berotralstat
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
80
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||
Method |
negative binomial regression model | ||||||||||||||||
Parameter type |
negative binomial regression model | ||||||||||||||||
Point estimate |
-44.2
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-59.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
-23 |
|
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End point title |
Part 2 & 3: Safety & Tolerability [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The safety data was assessed for the safety population, for subjects who entered Part 2 and Part 3, and includes TEAEs that began in Part 2 or 3, respectively, for these subjects.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Part 2: 24 weeks (Days 169 to 337)
Part 3: 48 weeks (Days 338 to 674)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Primary endpoint for Part 2 & 3 was safety and tolerability; no statistical analysis is considered applicable |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Rate of Investigator-confirmed HAE Attacks - month 12 change from baseline | ||||||||||||
End point description |
Monthly Attack Rate was defined as the total number of investigator-confirmed HAE attacks experienced during the treatment period adjusted for the length of a month (defined as 28 days) and the number of days the subject was on treatment during that month.
Baseline investigator-confirmed attack rate was defined as the total number of investigator-confirmed HAE attacks experienced in the period between screening and first dose of study drug adjusted for the length of a month (defined as 28 days) and the number of days during that period.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
24 weeks (Days 169 to 337)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Change From Baseline in Angioedema Quality of Life Questionnaire | ||||||||||||||||
End point description |
Change in Quality of Life, on a 1-100 scale, where higher scores indicate more impairment and a decrease (change with a negative value) in AE-QoL questionnaire scores indicates an improvement in the subject's QoL. The minimum clinically important difference (MCID) for the AE-QoL questionnaire is -6 (total score). The AE-QoL is only validated for adults; however, data were collected on all adult and adolescent study subjects.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline & 24 weeks
|
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|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AE-QoL - 110mg Berotralstat vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Numerical difference in change from baseline of AE-QoL total score between treatment groups.
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Part 1: 110 mg berotralstat v Part 1: Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
76
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.453 | ||||||||||||||||
Method |
mixed-model repeated measures analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
mixed-model repeated measures analysis | ||||||||||||||||
Point estimate |
-2.77
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-10.08 | ||||||||||||||||
upper limit |
4.53 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AE-QoL - 150mg Berotralstat vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Numerical difference in change from baseline of AE-QoL total score between treatment groups.
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Comparison groups |
Part 1: Placebo v Part 1: 150 mg berotralstat
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
74
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.188 | ||||||||||||||||
Method |
mixed-model repeated measures analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
mixed-model repeated measures analysis | ||||||||||||||||
Point estimate |
-4.9
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-12.23 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.43 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Part 1: Days with Angioedema Symptoms | ||||||||||||||||
End point description |
Assessment of proportion of days subjects had angioedema symptoms from expert-confirmed HAE attacks during Part 1.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
24 weeks
|
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|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HAE Symptoms - 110mg Berotralstat vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Numerical differences from the placebo treatment in the LSM proportion of the 169 days of treatment with angioedema symptoms. In the event that the first secondary endpoint did not meet statistical significance in the hierarchical testing scheme, testing of the second secondary endpoint of proportion of days with angioedema symptoms through to 24 weeks for statistical significance would not be completed. P-values that are reported are nominal.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Part 1: 110 mg berotralstat v Part 1: Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
81
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.025 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.062
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.117 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.008 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HAE Symptoms - 1150mg Berotralstat vs Placebo | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Numerical differences from the placebo treatment in the LSM proportion of the 169 days of treatment with angioedema symptoms. In the event that the first secondary endpoint did not meet statistical significance in the hierarchical testing scheme, testing of the second secondary endpoint of proportion of days with angioedema symptoms through to 24 weeks for statistical significance would not be completed. P-values that are reported are nominal.
|
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Comparison groups |
Part 1: Placebo v Part 1: 150 mg berotralstat
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.006 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Means | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.078
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.133 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.023 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events (AEs) were reported from ICF signature until the last follow-up visit, approximately 3 weeks following the last dose of study drug, or until the AE was resolved or the subject was in a clinically stable condition with regard to the AE.
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Adverse event reporting additional description |
Non-serious AEs are reported where the incidence in either the all Active (berotralstat) treatment group or all Placebo subject group was greater than 5%
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
110/150 mg berotralstat
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Reporting group description |
Subjects received 110 mg berotralstat during part 1 & 2 followed by 150 mg berotralstat in part 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo, 110/150mg berotralstat
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Reporting group description |
Subjects received placebo in part 1, 110 mg berotralstat during part 2 followed by 150 mg berotralstat in part 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
150 mg berotralstat
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Reporting group description |
Subjects received 150 mg berotralstat during part 1, 2 & 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo, 150mg berotralstat
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Reporting group description |
Subjects received placebo during part 1, followed by 150 mg berotralstat in part 2 & 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received placebo during part 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Oct 2018 |
Amendment to allow patients continued access to BCX7353 for up to 96 weeks. This change was in accordance with the Sponsor's commitment made to the VHP Initial Assessment request to allow continued access. Treatment post 48 weeks was to be open-label, continuing at the dose which patients had been receiving in a blinded manner from Week 24 to Week 48. The diary collection requirements were reduced from Week 48 to 96, to lower the patient burden.
Inclusion criteria for C1-INH Function confirmation of HAE diagnosis were clarified further.
Subject Discontinuation Criteria associated with raised liver enzymes were amended to reflect regulatory guidance on Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation.
Following further clinical investigations, the medications which were prohibited throughout the trial were reduced to a definitive list.
Requirement for monthly pregnancy testing was included in accordance with the Sponsor's commitment on VHP Initial Assessment.
Statistical Section updated for the inclusion of Part 3, and additions/ clarifications in accordance with the Sponsor's commitments at VHP Initial Assessment.
Administrative changes were included throughout the protocol for updated contact information and consistency. |
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11 Sep 2019 |
Length of treatment extended to 240 weeks OR until the IMP became available to the subject through another method i.e. marketed product or local access program.
Following the evaluation of the Week 24 primary interim analysis, it was confirmed that all patients would take 150mg berotralstat daily.
Regarding male contraception requirements, male subjects and their female partners were no longer be required to take acceptable effective contraceptive measures. The nonclinical data supported this change, in accordance with the CTFG guidelines published 2014.
The definition of Events of Special Interest (EOSI) was narrowed to only drug-related maculopapular rashes. The sponsor, having collected a large body of safety evidence was confident that this narrowing of the definition would capture all events of interest. |
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10 Feb 2020 |
US-specific protocol amendment to reduce part 3 length of treatment to 144 days, in response to an FDA request that the study be extended by 1-year increments. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |