| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Distrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscular Disease |
| Enfermedad muscular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effect of MNK-1411 on motor function in subjects with DMD. |
| Determinar el efecto de MNK-1411 sobre la función motora en pacientes con DMD. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1-To assess the effect of MNK-1411 on motor skills and strength.
2-To determine the safety and tolerability of MNK-1411 in subjects with DMD. |
1- Evaluar el efecto de MNK-1411 sobre las capacidades motoras y la fuerza.
2- Determinar la seguridad y tolerabilidad de MNK-1411 en pacientes con DMD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following criteria for inclusion in the study at the Screening Visit and at the Baseline Visit (except as noted):
1. Each subject’s parent or legal guardian must be adequately informed and understand the nature and risks of the study and must be able to provide a signature and date on the ICF. In addition, each subject who is capable of understanding it must sign an assent form. The
consent and assent (where applicable) for this study must be signed before any protocol required procedures are performed.
2. Subjects must be male and between 4 and 8 years of age (inclusive) at the Screening Visit.
3. Subjects must have a documented diagnosis of DMD confirmed by complete dystrophin deficiency (by immunofluorescence and/or immunoblot), or identifiable mutation in the DMD gene where reading frame can be predicated as “out of frame”, or complete
dystrophin gene sequencing consistent with DMD; AND in the opinion of the Investigator, a typical clinical profile consistent with DMD.
4. Subjects taking approved treatments for DMD (by a Health Authority) that target dystrophin gene mutations (eg, eteplirsen or ataluren) may be enrolled in the study if they have been on a stable dose for 30 days prior to the first dose of study drug, and plan to
remain on that dose throughout the study
5. Subjects should have serum potassium within the reference range at screening. Subjects who have potassium levels below the lower limit of normal may be given potassium supplements and then retested within the 28 day screening period.
6. Subjects and/or subjects’ parent or legal guardian must be able to communicate effectively with study personnel.
7. Subjects and subjects’ parent or legal guardian must be able and willing to follow all protocol requirements and study restrictions.
8. Subjects and subjects’ parent or legal guardian must be able and willing to return for all study visits. |
Para poder participar en el estudio, los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes en la visita de selección y en la visita basal (excepto cuando se indique lo contrario):
1. El progenitor o tutor de cada paciente debe estar correctamente informado, debe comprender la naturaleza y los riesgos del estudio y debe ser capaz de firmar y fechar el DCI. Además, los pacientes capaces de entenderlo deberán firmar un documento de asentimiento. El consentimiento y el asentimiento (según proceda) de este estudio deberán firmarse antes de efectuar cualquiera de los procedimientos requeridos por el protocolo.
2. Los pacientes deben ser varones y tener entre 4 y 8 años de edad (ambos inclusive) en la visita de selección.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico documentado de DMD, confirmado por una carencia completa de distrofina (por inmunofluorescencia o inmunotransferencia), una mutación identificable del gen de la DMD que pueda pronosticarse que está «fuera del marco de lectura» o una secuenciación completa del gen de la distrofina que sea compatible con la DMD; Y TAMBIÉN, en opinión del investigador, un perfil clínico típico compatible con la DMD.
4. Los pacientes que estén tomando tratamientos aprobados para la DMD (por una autoridad sanitaria) que actúen sobre las mutaciones del gen de la distrofina (por ejemplo, eteplirsén o atalurén) podrán participar en el estudio si la dosis ha permanecido estable durante los 30 días previos a la primera dosis de fármaco del estudio y tienen previsto seguir con esa misma dosis durante todo el estudio.
5. Los pacientes deberán tener el potasio sérico dentro del intervalo normal en la selección. Los pacientes con concentraciones de potasio por debajo del límite inferior de la normalidad podrán recibir suplementos de potasio y volver a analizarse dentro del periodo de selección de 28 días.
6. El paciente o su progenitor o tutor deberán ser capaces de comunicarse eficazmente con el personal del estudio.
7. El paciente y su progenitor o tutor deberán ser capaces de seguir todos los requisitos del protocolo y las restricciones del estudio, y estar dispuestos a hacerlo.
8. El paciente y su progenitor o tutor deberán ser capaces de acudir a todas las visitas del estudio y estar dispuestos a hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are ineligible for study participation if they meet any of the following criteria at the Screening Visit and at the Baseline Visit (except as note):
1. Subject is from a vulnerable population (excluding pediatric populations), as defined by the US CFR Title 45, Part 46, Section 46.111(b) and other local and national regulations, including but not limited to, employees (temporary, part-time, full-time, etc) or family members of the research staff conducting the study, or of the sponsor, or of the clinical research organization, or of the IRB/IEC.
2. Subject has had previous systemic treatment with corticosteroids. Transient previous use of corticosteroids will be evaluated on a case-by-case basis by the sponsor or designee. Inhaled corticosteroids will be permitted if given at a stable dose for the 3 months prior to the first dose of study drug and the subject will remain on that dose throughout the study. The use of topical or intra-articular corticosteroids is permitted during the study.
3. Subject has been treated with immunosuppressants, or mineralocorticoids (including, but not limited to, spironolactone, eplerone, and carrenone) in the 3 months prior to the Screening Visit.
4. Subject has taken any investigation medication within 30 days or 5 half lifes (whichever is longer) prior to the first dose of study drug.
5. Subject is unwilling to receive, or is intolerant of, SC injections.
6. Subject has symptomatic cardiomyopathy in the opinion of the investigator.
7. Subject is unable to complete the 10 meter Walk/Run test at the Screening and/or Baseline Visit.
8. Subject has a history of any drug allergy, hypersensitivity, or intolerance to cosyntropin, H.P. Acthar® Gel or other ACTH products.
9. Subject has a history or evidence of active infection or febrile illness within 7 days prior to the Screening Visit or subject has a clinically significant infection requiring administration of intravenous antibiotics or hospitalization in the 4 weeks prior to the Screening Visit or between the Screening Visit and the first dose of study drug.
10. Subject has any known contraindication(s) to the class of ACTH products including, but not limited to:
Asthma.
Acute psychoses.
Any primary adrenocortical insufficiency or adrenal cortical hyperfunction.
Cushing’s Syndrome.
Any current congestive heart failure (defined as New York Heart Association Functional Class III to IV).
Peptic ulcer (within 24 weeks prior to the Screening Visit).
Recent major surgery (within 24 weeks prior to the Screening Visit).
11. Subject has Type 1 or Type 2 diabetes mellitus.
12. Subject has a history of chronic active hepatitis including acute or chronic hepatitis B, or acute or chronic hepatitis C.
13. Subject has a history of tuberculosis (TB) infection, any signs/symptoms of TB, or any close contact with an individual with an active TB infection.
14. Subject has known immune compromised status (not related to disease/condition under study), including but not limited to, individuals who have undergone organ transplantation or who are known to be positive for the human immunodeficiency virus.
15. Subject has any solid tumor or hematologic malignancy currently diagnosed or undergoing therapy, or has received therapy for any solid tumor or hematological malignancy in the 5 years prior to the Screening Visit; with the exception of treated and cured basal cell
carcinoma or treated and cured squamous cell carcinoma of the skin.
16. Subject has any of the following laboratory abnormalities at the Screening Visit:
Hemoglobin ≤ 8.0 g/dL.
Platelets ≤ 50,000 cells/μL.
Absolute neutrophil count ≤ 1000 cells/μL.
Glycosylated hemoglobin (HbA1c) > 6.5%.
Positive Hepatitis B surface antigen (HBsAg) or Hepatitis B core antibody (HBcAb), or positive Hepatitis C virus antibody (HCV). (If HCV is positive at screening, HCV polymerase chain reaction (PCR) will be automatically analyzed. Subjects with a positive HCV must have HCV PCR < 25 IU/mL at the Screening Visit to be eligible).
Positive or indeterminate interferon gamma release assay (IGRA) for TB.
17. Subject has any other clinically significant disease, disorder or laboratory abnormality which, in the opinion of the investigator (by its nature or by being inadequately controlled), might put the patient at risk due to participation in the study, or may influence the results of the study or the subject’s ability to complete the study. |
No podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión en la visita de selección y en la visita basal (excepto como se indica):
1. El paciente pertenece a una población vulnerable (excluidas las poblaciones pediátricas) según la definición del CFR estadounidense, Título 45, Parte 46, Sección 46.111(b), y otros reglamentos locales y nacionales, lo que incluye, entre otros, a empleados (temporales, a tiempo parcial, a tiempo completo, etc.) y familiares del equipo investigador que realiza el estudio, del promotor, de la organización de investigación por contrato o del CEIm.
2. El paciente ha recibido anteriormente tratamiento sistémico con corticosteroides. El promotor o una persona nombrada por él evaluará caso por caso el uso transitorio previo de corticosteroides. Los corticosteroides inhalados se permitirán si se administran en dosis estables desde 3 meses antes de la primera dosis de fármaco del estudio y el paciente va a mantener esas mismas dosis durante todo el estudio. El uso tópico o intrarticular de corticosteroides está permitido durante el estudio.
3. El paciente ha recibido tratamiento con inmunodepresores o mineralocorticoides (incluidos, entre otros, espironolactona, eplerona y carrenona) en los 3 meses previos a la visita de selección.
4. El paciente ha recibido cualquier medicamento experimental en los 30 días o el período correspondiente a 5 semividas (lo que suponga más tiempo) anteriores a la primera dosis de fármaco del estudio
5. El paciente no desea recibir inyecciones SC o no las tolera.
6. El paciente tiene una miocardiopatía sintomática en opinión del investigador.
7. El paciente es incapaz de realizar la prueba de los 10 metros andando o corriendo en la visita de selección y/o la visita basal.
8. El paciente tiene antecedentes de alergia a cualquier fármaco, de hipersensibilidad o de intolerancia a cosintropina, H.P. Acthar® Gel u otros productos con ACTH.
9. El paciente tiene antecedentes o signos de infección activa o un cuadro febril en los 7 días previos a la visita de selección o padece una infección clínicamente significativa que requiere antibióticos intravenosos o ingreso hospitalario en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o entre la visita de selección y la primera dosis de fármaco del estudio.
10. El paciente tiene cualquier contraindicación conocida con respecto a la clase de productos de ACTH, como serían, entre otras:
• Asma
• Psicosis aguda
• Cualquier insuficiencia o hiperfunción corticosuprarrenal primaria.
• Síndrome de Cushing
• Insuficiencia cardíaca congestiva (definida como de clase III-IV de la New York Heart Association)
• Úlcera péptica (en las 24 semanas previas a la visita de selección)
• Intervención de cirugía mayor reciente (en las 24 semanas previas a la visita de selección)
11. El paciente tiene diabetes mellitus de tipo 1 o 2.
12. El paciente tiene antecedentes de hepatitis crónica activa, incluidas las hepatitis B y C agudas o crónicas.
13. El paciente tiene antecedentes de tuberculosis (TB), signos o síntomas de TB, o cualquier tipo de contacto íntimo con una persona que tenga TB activa.
14.El paciente presenta una inmunodepresión conocida (sin relación con la enfermedad o trastorno que se estudia), como ocurre, entre otras, con las personas sometidas a un trasplante de órgano o que están infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana.
15. El paciente tiene cualquier tumor sólido o cáncer hematológico actualmente diagnosticado o en tratamiento, o ha recibido tratamiento para cualquier tumor sólido o cáncer hematológico en los 5 años previos a la visita de selección, excepción hecha del carcinoma basocelular tratado y curado y del carcinoma espinocelular de la piel tratado y curado.
16. El paciente presenta alguna de las anomalías analíticas siguientes en la visita de selección:
• Hemoglobina ≤ 8,0 g/dl.
• Plaquetas ≤ 50.000 células/μl.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1000 células/μl.
• Hemoglobina glucosilada (HbA1c) 6,5 %.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo, o anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC). (Si el VHC es positivo en la selección, se efectuará automáticamente una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para analizar el VHC. Los pacientes con positividad el VHC deben tener una PCR del VHC < 25 UI/ml en la visita de selección para poder participar).
• Análisis positivo o indeterminado de liberación de interferón gamma (IGRA) para la TB.
17. El paciente tiene cualquier otra enfermedad, trastorno o anomalía analítica clínicamente importante que, en opinión del investigador (por su naturaleza o por estar mal controlada), podría poner al paciente en situación de riesgo en caso de participar en el estudio, o influir en los resultados del estudio o en la capacidad del paciente para completar la investigación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in 10 meter walk/run time |
| Variación del tiempo empleado en andar/correr 10 metros desde el momento basal |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1-Change from baseline in quantitative muscle testing, the 4 Stair Climb, Time to Stand, and the North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
2-Summary of general safety profile, including AEs, vital signs, immunogenicity, and laboratory assessments over the entire study. |
1.- Variacion desde el momento basal en las pruebas musculares cuantitativas, tiempo para subir 4 escaleras normalizadas, tiempo para ponerse de pie desde la posición supina y Evaluación ambulatoria North Star (NSAA)
2.- Resumen del perfil de seguridad general, incluyendo AE, signos vitales, inmunogenicidad y evaluaciones de laboratorio durante todo el estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-Week 24
2-Over the entire study |
1- Semana 24
2.- Durante todo el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Serbia |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Follow-up visit:
-Subjects who complete the study and do not enter the open label extension will have their Follow-up Visit at approximately Week 28.
-Subjects who complete the open label extension will have their Follow-up Visit at approximately Week 52. |
Última visita de seguimiento:
- Los sujetos que completen el estudio y no entren en la fase de extension abierta tendrán su Visita de seguimiento aproximadamente en la semana 28.
-Los sujetos que completen la fase extensión abierta tendrán su Visita de seguimiento aproximadamente en la semana 52. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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