| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn’s Disease |
| Malattia di Crohn |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A chronic inflammatory bowel disease that affects the lining of the digestive tract |
| Malattia infiammatoria cronica dell'intestino che colpisce il tratto gastrointestinale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of treatment with ustekinumab or adalimumab in biologic naïve subjects with moderately-to-severely active Crohn's disease (CD) who have previously failed or were intolerant to conventional therapy (corticosteroids and/or immunomodulators, ie, azathioprine [AZA], 6 mercaptopurine [6-MP], or methotrexate [MTX]), as measured by clinical remission at one year. |
| Confrontare l’efficacia del trattamento con ustekinumab verso adalimumab in soggetti con malattia di Crohn (MC) ad attività moderata-severa naive ai farmaci biologici che in precedenza non hanno risposto o sono risultati intolleranti alla terapia tradizionale (corticosteroidi e/o immunomodulatori, ovvero azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato), secondo quanto misurato dalla remissione clinica a un anno. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the following in biologic naïve subjects with moderately-to-severely active CD treated with ustekinumab or adalimumab:
• Other measures of clinical efficacy (eg, clinical response) including reductions in frequent concomitant medications associated with adverse outcomes (eg steroids, narcotics)
• Anti-inflammatory efficacy assessed with biomarkers (eg, fecal calprotectin, C-reactive protein)
• Endoscopic endpoints (eg, endoscopic remission)
• Safety (eg, proportions of subjects with serious adverse events, all adverse events, etc.)
• CD-related healthcare utilization (eg, CD-related hospitalizations, surgeries, emergency room [ER] visits) and the need to initiate another biologic treatment
• Patient-reported outcome (PRO) assessments, such as Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) and Patient Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS) |
Valutazione di quanto indicato in elenco in soggetti con MC ad attività moderata-severa naive agli agenti biologici trattati con ustekinumab o adalimumab:
•Altre misure di efficacia clinica (ad es., risposta clinica), incluse le riduzioni dei farmaci concomitanti frequenti associati agli esiti avversi (ad es., steroidi, narcotici)
•Efficacia antinfiammatoria valutata in base ai biomarcatori (ad es., calprotectina fecale, proteina C-reattiva)
•Endpoint endoscopici (ad es., remissione endoscopica)
•Sicurezza (ad es., percentuali di soggetti con eventi avversi seri, tutti gli eventi avversi, ecc.)
•Utilizzo delle risorse sanitarie correlato alla MC (ad es., ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici e visite in pronto soccorso correlati alla MC) e necessità di iniziare un altro trattamento biologico
•Valutazioni degli esiti riferiti dal paziente (PRO) quali i questionari IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) e PROMIS (Pt Reported Outcome Measurement Information System) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Be male or female and=18 years
2.HasCDor fistulizingCDof at least3months duration, with colitis, ileitis, or ileocolitis, confirmed at some time in the past by radiography, histology, and/or endoscopy
3.Has moderately-to-severely activeCDwith a baseline Crohn’s disease activity index(CDAI)score of=220and=450
4.Has one or more ulceration on screening ileocolonoscopy which will result in an Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) total score of at least3
5.Meets the following requirements for prior or current medications for CD:
a)Has failed conventional therapy
i) Is currently receiving corticosteroids and/or immunomodulators (ie, AZA, MTX, or 6-MP) at adequate therapeutic doses; OR
ii)Has a history of failure to respond to, or tolerate, an adequate course of corticosteroids and/or immunomodulators (ie, AZA, MTX, or 6-MP); OR
iii) Is corticosteroid dependent or has a history of corticosteroid dependency
AND
b)Has not previously received an approved biologic forCD(ie, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab or approved biosimilars of these agents)
6.Pt on oral corticosteroids (eg, prednisone, budesonide) at a prednisone-equivalent dose of=40milligram (mg)/day or=9mg/day of budesonide are permitted provided doses meeting these requirements are stable for3weeks prior to baseline(Week 0)or these have been discontinued at least3weeks prior to baseline
7.Pt on the immunomodulators AZA, 6-MP, or MTX at screening, must discontinue these medications at least3weeks prior to baseline
8.Has screening lab test results within the following parameters:Hb=8.5g/dL,White blood cells(WBC)>3.5x103/µL,Neutrophils>1.5x103/µL,Platelets>100x103/µL,Serum creatinine<1.7mg/dL,AST and ALT concentrations:Within2times the upper limit of normal range for the lab conducting the test,Direct(conjugated)bilirubin<1.0mg/dL
9.Is considered eligible per the following tuberculosis(TB)screening criteria:
a)Has no history of latent or active TB prior to screening; exceptions are made for a subject who:
•Is currently receiving treatment for latent TB without evidence of active TB (or has initiated treatment for latent TB prior to Week 0 study agent administration)
•Has a history of latent TB and documentation of having completed adequate treatment for latent TB within 5 years prior to the first administration of study agent.
It is the responsibility of the investigator to verify the adequacy of previous TB treatment and provide/obtain appropriate documentation.
b)Has no signs or symptoms suggestive of active TB upon medical history and/or physical examination.
c)Has had no recent, known close contact with a person with active TB or, if there has been such contact, the subject is to be referred to a physician specializing in TB to undergo additional evaluation and, if warranted, receive appropriate treatment for latent TB prior to, or simultaneously with, the first administration of study agent.
d)Within2months prior to the first administration of study agent, either has:
•A negative QuantiFERON-TB Gold test, or
•A newly identified positive QuantiFERON-TB Gold test in which active TB has been ruled out and for which appropriate treatment for latent TB has been initiated either prior to, or simultaneously with, the first administration of study agent.
A subject whose first QuantiFERON-TB Gold test result is indeterminate should have the test repeated. In the event that additional QuantiFERON-TB Gold test result is persistently indeterminate, the subject should also initiate treatment for latent TB in order to enter the study.
The QuantiFERON-TB Gold In-Tube test is not required at screening for subjects with a history of latent TB and appropriate treatment as described above.
e)Has a chest radiograph (at least a posterior-anterior view), taken within 3 months prior to the first administration of study agent and read by a qualified radiologist, with no evidence of current, active TB or old, inactive TB |
1.Sesso maschile o femminile ed età=18anni
2.MC o MC fistolizzante con durata di almeno3mesi con colite, ileite o ileocolite, confermata in precedenza da radiografia, esame istologico e/o endoscopia
3.MC ad attività moderata-severa con punteggio CDAI basale=220e=450
4.1o+ulcere visibili all’ileocolonscopia di screening che determinano un punteggio totaleSES-CDalmeno pari a3
5.Conformità ai seguenti requisiti relativi ai farmaci precedenti o attuali per la MC:
a)Mancata risposta alla terapia tradizionale:
i) Attuale assunzione di corticosteroidi e/o immunomodulatori (AZA, MTX o 6-MP) a dosi terapeutiche adeguate O
ii)Storia di mancata risposta o mancata tolleranza a un ciclo adeguato di corticosteroidi e/o immunomodulatori (AZA, MTX o 6-MP) O
iii) Dipendenza da corticosteroidi o storia di dipendenza da corticosteroidi E
b)Nessuna precedente terapia con farmaci biologici autorizzati per la MC(infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab o biosimilari autorizzati di questi farmaci)
6.I pz che assumono corticosteroidi orali(ad es.prednisone o budesonide) a una dose equivalente al prednisone=40 mg/gg o=9 mg/gg di budesonide possono essere inclusi a condizione che le dosi corrispondenti a questi requisiti siano stabili da3settimane prima del basale(Sett0)o siano state sospese almeno3set prima del basale
7.I pz che assumono gli immunomodulatoriAZA,6-MPoMTX allo screening devono interrompere questi farmaci almeno3sett prima del basale
8.Risultati delle analisi di lab di screening corrispondenti a:Hb=8,5g/dL,Leucociti(WBC)>3,5x103/µL,Neutrofili>1,5x103/µL,Piastrine>100x103/µL,Creatinina sierica<1,7mg/dL,Concentrazioni AST e ALT:entro il doppio del limite superiore del range normale per il lab che esegue il test,Bilirubina diretta(coniugata)<1,0mg/dL
9.Idoneità ai seguenti criteri di screening per la tubercolosi(TBC):
a)Nessuna storia diTBClatente o attiva prima dello screening;eccezione per i pz che:
•Assumono attualmente un trattamento perTBClatente senza evidenza diTBCattiva (o hanno iniziato un trattamento perTBClatente prima della somministrazione dell’agente dello studio alla Sett0)
•Hanno una storia diTBClatente e una documentazione attestante che hanno completato un trattamento adeguato perTBClatente entro5anni precedenti alla prima somministrazione di agente dello studio
b)Assenza di segni o sintomi potenzialmente riconducibili a TBC attiva sulla base di anamnesi e/o esame obiettivo
c)Nessun recente contatto ravvicinato noto con persone affette da TBC attiva. In caso di contatto, i soggetti saranno sottoposti a valutazione supplementare da parte di un medico specialista per tale patologia e, se necessario, riceveranno un opportuno trattamento per la TBC latente prima o contemporaneamente alla prima somministrazione di agente dello studio
d)Entro i 2 mesi precedenti alla prima somministrazione di agente dello studio:
•Un test QuantiFERON-TB Gold negativo oppure
•Un test QuantiFERON-TB Gold positivo di recente identificazione se viene esclusa la presenza di TBC attiva e viene iniziato un opportuno trattamento per la TBC latente prima o contemporaneamente alla prima somministrazione di agente dello studio
I soggetti il cui primo test QuantiFERON-TB Gold produce un risultato indeterminato devono ripetere il test. Nel caso in cui anche il secondo test QuantiFERON-TB Gold abbia esito indeterminato, i soggetti dovranno iniziare il trattamento per la TBC latente ai fini dell’ingresso nello studio.
Il test QuantiFERON-TB Gold In-Tube non è richiesto allo screening per i soggetti con storia di TBC latente che hanno ricevuto un opportuno trattamento secondo quanto descritto sopra
e) Radiografia del torace (almeno in proiezione postero-anteriore), eseguita entro i 3 mesi precedenti alla prima somministrazione di farmaco dello studio e letta da un radiologo qualificato, che non evidenzi TBC attualmente attiva o precedente TBC inattiva |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has complications ofCDthat are likely to require surgery or would confound the ability to assess the effect of ustekinumab or adalimumab treatment using theCDAI
2.Currently has, or is suspected to have, an abscess. Recent cutaneous and perianal abscesses are not exclusionary if drained and adequately treated at least3weeks prior to baseline, or8weeks prior for intra-abdominal abscesses, if there is no anticipated need for any further surgery.Pt with active fistulas may be included if there is no anticipation of a need for surgery and there are currently no abscesses present
3.Has had any kind of bowel resection within6months prior to baseline or other intra-abdominal surgery or a hospital admission for bowel obstruction within3months prior to baseline
4.At any time received any monoclonal antibody(including biosimilars)targeting tumor necrosis factor alfa(TNFa),IL-12, or IL-23, or anti-integrin agents approved for CDor has received any of the following medications or therapies within the specified periods prior to baseline:
a)Any other investigational agent forCD,unless at least3months or5half-lives have elapsed since last dose
b)Intravenous corticosteroids as a treatment forCD<3weeks prior to baseline
c)Oral immunomodulatory agents other thanAZA,6-MPorMTX<4weeks prior to baseline
d)Treatment with apheresis or total parenteral nutrition(TPN)as a treatment for CD<3weeks prior to baseline
5.Has a stool culture or other examination positive for an enteric pathogen,including Clostridium difficile toxin, in the last4months unless a repeat examination is negative and there are no signs of ongoing infection with that pathogen
6.Has received a Bacillus Calmette–Guérin(BCG)vaccination within12months or any other live bacterial or live viral vaccination within2weeks of baseline
7.Has a history of,or ongoing,chronic or recurrent infectious disease,including but not limited to,chronic renal infection, chronic chest infection,recurrent urinary tract infection(eg, recurrent pyelonephritis or chronic nonremitting cystitis),or infected skin wounds or ulcers
8.Has current signs or symptoms of infection,or recent (within8weeks prior to baseline)history of herpes zoster or serious infection(including any requiring hospitalization)
Established nonserious infections(eg, acute upper respiratory tract infection,simple urinary tract infection)need not be considered exclusionary at the discretion of the investigator
9.Has evidence of current active infection, includingTB,or a nodule suspicious for lung malignancy on screening or any other available chest radiograph,unless definitively resolved surgically or by additional imaging and with source document confirmation
10.Has a history of latent or active granulomatous infection,including histoplasmosis or coccidioidomycosis, prior to screening
11.Has ever had a nontuberculous mycobacterial infection or serious opportunistic infection(eg, cytomegalovirus causing colitis, Pneumocystis jiroveci, aspergillosis)
12.Is seropositive for antibodies to hepatitisC(HCV)without a history of clearance or successful treatment, defined as being negative for HCV RNA in the past year and,if treated,at least24weeks after completing antiviral treatment
13.Tests positive forHBsAg,regardless of the results of other hepatitisBtests.Pt who test positive only for anti-HBc must undergo further testing for HBV DNA test.If the HBV DNA test is positive, the pt is not eligible for this study. If the HBV DNA test is negative, the pt is eligible for this study. In the event the HBV DNA test cannot be performed, the pt is not eligible for the study
14.Is infected with HIV
15.Has a concomitant diagnosis or any history of congestive heart failure or demyelinating disease
16.Has current signs or symptoms, or a history of severe, progressive, or uncontrolled renal, hepatic, hematologic, endocrine, pulmonary, cardiac, neurologic, systemic lupus erythematosus, or psychiatric diseases |
1.Complicazioni dellaMCche potrebbero richiedere1interv chirurgico o confondere la valutazione dell’effetto del trattam con ustekinumab o adalimumab mediante indiceCDAI
2.Ascesso sospetto o in corso.Gli ascessi cutanei e perianali recenti non costituiscono un crit di escl se drenati e adeguatamente trattati almeno3sett prima del basale,o8sett prima in caso di ascessi intraddominali,purché non si preveda la necessità di ulteriori interv chirurgici.I pt con fistole attive possono essere incl se non si prevede la necessità di interv chirurgicamente e non sono attualm presenti ascessi
3.Qualsiasi tipo di resezione intestinale avvenuta entro i6mesi precedenti al basale o altro interv intraddominale o ric ospedaliero per occlusione intestinale entro i3mesi precedenti al basale
4.Assunzione in qualsiasi momento dimAb(inclusi biosimilari)mirato a TNFa,IL-12oIL-23 o di agenti anti-integrina autorizzati per laMCo assunzione di uno dei seguenti farmaci o terapie entro i periodi specific precedenti al basale:
a)Qualsiasi altro ag sperimentale per laMCa meno che non siano trascorsi almeno3mesi o5emivite dall’ultima dose
b)CorticosteroidiEVcome terapia per laMC<3sett prima del basale
c)Agenti immunomodulatori orali diversi daAZA,6-MPeMTX<4sett prima del basale
d)Trattam con aferesi o nutrizione parenterale totale(TPN) quale trattam per la MC<3sett prima del basale
5.Coltura delle feci o altro esame pos a patogeni enterici,compresa tossina diC.difficile,negli ultimi4mesi a meno che la ripetizione dell’esame non dia esito neg e non siano presenti segni di infezione in corso dovuta a tale patogeno
6.Vaccinazione con bacillo Calmette-Guerin(BCG)entro i12mesi precedenti al basale o qualsiasi altro vaccino virale o batterico vivo eseguito entro2sett precedenti al basale
7.Malattia infettiva cronica o ricorrente presente in anamnesi/in corso, comprese, a titolo esemplificativo, infezione renale cronica, infezione al torace cronica, infezione delle vie urinarie ricorrente(ad es.pielonefrite ricorrente o cistite cronica non remittente)o ulcere o ferite cutanee
8.Attuali segni/sintomi di infezione o storia rec(entro le8sett precedenti al basale)di herpes zoster o infezione grave(incl infezioni che hanno richiesto il ric ospedaliero).A discrezione dello sperimentat, non è necessario considerare quale crit di escl le infezioni consolidate non gravi(ad es.infezione acuta al tratto respiratorio superiore, semplice infezione delle vie urinarie)
9.Evidenza di infezione attiva in corso,compresa TBC,o di nodulo potenzialmente riconducibile a neoplasia polmonare maligna allo screening o in qualsiasi altra radiografia del torace disponibile,a meno che questo non sia stato risolto in via definitiva da un interv chirurgico o da ulteriori esami di imaging,con conferma nella document originale
10.Storia di infezione granulomatosa latente o attiva,comprese istoplasmosi o coccidioidomicosi allo screening
11.Infez da micobatteri non tubercolari o grave infezione opportunistica(ad es.colite da CMV, P.jiroveci, aspergillosi)presente in anamnesi o in corso
12.Sieropositività agli Ab controHCVin assenza di storia di guarigione o trattam con esito favorevole,definiti come negatività aRNAHCVnell’ultimo anno e,in caso di trattam,almeno24sett dopo il completam della terapia antivirale
13.Positività all’HBsAg, a prescindere dai risultati di altri test per l’epatiteB.I pt positivi al test per il solo anti-HBc devono essere sottoposti a ulteriori HBV-DNA.Se il testHBV-DNAè pos,il pt non è idoneo a questo studio.Se il testHBV-DNAèneg,il pt è idoneo a questo studio. Nel caso in cui non fosse possibile eseguire il testHBV-DNA,il pt non sarà idoneo a questo studio
14.Infez daHIV
15.Diagnosi concomitante o storia di insuff cardiaca congestizia o malattia demielinizzante
16.Attuali segni/sintomi/storia di pat severe,progressive/non controllate di tipo renale,epatico,ematologico,endocrino,polmonare,cardiaco,neurologico o psichiatrico o di LES |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of subjects with clinical remission (defined as a Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] score < 150) at Week 52 |
| La percentuale di soggetti con remissione clinica (definita come un indice CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] <150) alla Settimana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 52 |
| Alla Settimana 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Corticosteroid-free remission at Week 52 (defined as a CDAI score < 150 and not taking any corticosteroids for at least 30 days prior to Week 52)
2.Clinical response (defined as a CDAI score decrease =100 from baseline) at Week 52
3.Endoscopic remission (defined as an SES-CD score =3) at Week 52
4.Clinical remission (defined as CDAI < 150) at Week 16
5.The proportion of subjects with clinical remission (defined as CDAI<150) at all postbaseline visits through Week52 beginning at Week8
6.The proportion of subjects with clinical response (defined as CDAI score decrease >100 from baseline)at all postbaseline visits through Week52
7.The change from baseline in SES-CD at Week52
8.The change from baseline in CRP concentration at all postbaseline visits through Week52
9.The proportion of subjects with normalization of CRP (defined as <3mg/L) at all postbaseline visits through Week52 among subjects with abnormal CRP (>3mg/L)
10.The change from baseline in fecal calprotectin concentration at all postbaseline visits through Week52 where fecal calprotectin assessed
11.The proportion of subjects with at least one AE and subcategories of AEs including infections.SAEs and serious infections
12.The proportion of subjects with anti-drug antibodies |
1.Remissione libera da corticosteroidi alla Sett52 (definita come un punteggio CDAI <150 senza assunzione di corticosteroidi da almeno 30 giorni prima della Sett52)
2.Risposta clinica (definita come riduzione del punteggio CDAI =100 vs basale) alla Sett52
3.Remissione endoscopica (definita come un punteggio SES-CD =3) alla Sett52
4.Remissione clinica (definita come punteggio CDAI <150) alla Sett16
5.Percentuale di pazienti in remissione clinica (definita da CDAI<150) nel corso di tutte le visite successive al basale dalla Sett8 alla Sett52
6.Percentuale di pazienti in risposta clinica (definita come diminuzione del punteggio CDAI>100 rispetto al basale) nel corso di tutte le visite successive al basale fino alla Sett52
7.Variazione di SES-CD dal basale alla Sett52
8.Variazione della concentrazione CRP dal basale nel corso di tutte le visite successive al basale fino alla Sett52
9.La proporzione di pazienti con una normalizzazione della CRP (definita come <3mg/L) nel corso di tutte le visite successive al basale fino alla Sett52 tra i pazienti con valori anormali di CRP (>3mg/L)
10.Variazione della concentrazione di calprotectina fecale dal basale nel corso di tutte le visite successive al basale fino alla Sett52 nei casi in cui si valuti la calprotectina fecale
11.La proporzione di pazienti con almeno 1 AE e sottocategorie di AE, incluse le infezioni.SAE e infezioni serie
12.La proporzione di pazienti che sviluppano anticorpi contro il farmaco |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 - 3: At Week 52
4: At Week 16
5 and 6: Through Week 52
7. At Week 52
8 - 10 and 12: Through Week 52
11: Throughout the trial |
1 - 3: Alla Settimana 52
4: Alla Settimana 16
5 e 6: Durante la Settimana 52
7: Alla Settimana 52
8 - 10 e 12: Durante la Settimana 52
11: Durante il corso dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Analyses and Biomarker assessments |
| Analisi di Immunogenicità e Valutazione dei Biomarker |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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