| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or metastatic urothelial carcinoma in patients without prior systemic therapy and who are ineligible to receive cisplatin-based therapy |
| Carcinoma urotelial no resecable o metastásico en pacientes sin terapia sistémica previa y que no sean aptos para la quimioterapia con cisplatino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Unresectable or metastatic urothelial carcinoma |
| Carcinoma urotelial no resecable o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of avelumab given pre-emptively and alternate/sequential way with gemcitabine/carboplatin compared to gemcitabine/carboplatin alone in terms of objective response rate (ORR) of subjects with unresectable or metastatic UC who have not received prior systemic therapy and who are ineligible to receive a cisplatin based chemotherapy regimen. |
| Evaluar la eficacia del avelumab administrado como tratamiento de inducción y de manera alterna a gemcitabina/carboplatino frente a quimioterapia con gemcitabina/carboplatino sola, según la tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR), en sujetos con carcinoma urotelial no resecable o metastásico que no hayan recibido terapia sistémica previa y que no sean aptos para recibir un régimen de quimioterapia con cisplatino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of avelumab given pre-emptively and alternate/sequential way with gemcitabine/carboplatin compared to gemcitabine/carboplatin alone in terms of improved progression-free survival (PFS), duration of response (DoR) and OS.
- To assess the safety profile and tolerability of avelumab with gemcitabine/carboplatin.
- Exploratory objective: Identify pathologic, immunologic and genomic predictive biomarkers of response and resistance to treatment combination. |
- Evaluar la eficacia del avelumab administrado como tratamiento de inducción y de manera alterna a gemcitabina/carboplatino frente a quimioterapia con gemcitabina/carboplatino sola, según la prolongación de la supervivencia libre de progresión (progression-free survival, PFS), de la duración de la respuesta (duration of response, DoR) y de la supervivencia global.
- Evaluar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de avelumab más gemcitabina/carboplatino.
- Objetivo exploratorio: Identificar biomarcadores anatomopatológicos, inmunológicos y genómicos predictivos de la respuesta y de la resistencia al tratamiento de combinación. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) The patient has given written informed consent stating that he or she understands the purpose of the study and the procedures involved and agrees to participate in the study.
2) The patient has histologically confirmed unresectable UC (T4b, any N; or any T, N2-3) or metastatic (M1, Stage IV) UC of the urinary tract, including renal pelvis, ureters, urinary bladder, and urethra
3) No prior systemic therapy for inoperable locally advanced or metastatic UC. For patients who received prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy or chemo radiation for UC, a treatment-free interval >12 months between the last treatment administration and the date of recurrence is required in order to be considered treatment naive in the metastatic setting.
4) Ineligible (“unfit”) for cisplatin-based chemotherapy as defined by any one of the following criteria:
a) Impaired renal function (GFR <60 mL/min)
b) ECOG performance status of 2
c) Grade ≥2 hearing loss (measured by audiometry) or ≥25 dB at two contiguous frequencies
d) Grade ≥2 peripheral neuropathy
* Criteria 4a and b are mutually exclusive: those patients with ECOG 2 won’t be allowed to have an impaired renal function. For rest of the criteria, several of them may coexist.
5) The patient has at least one measurable tumour lesion (measurable disease, as defined by the RECIST criteria v1.1). If all sites of measurable disease have been irradiated, one site must have demonstrated growth after irradiation.
6) Age ≥18 years.
7) ECOG PS 0-2.
8) Life expectancy of at least 12 weeks.
9) Adequate hematologic, hepatic, and renal function, defined by:
a) Platelet count ≥100 x10^9/L.
b) Hemoglobin ≥ 9 g/dL (may have been transfused).
c) Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5x10^9/L.
d) Serum creatinine ≤1.5 times the upper limit of normality (ULN). If creatinine 1.0-1.5 xULN, creatinine clearance will be calculated according to Chronic Kidney Disease Epidemiology group (CKD-EPI) formula and patients with creatinine clearance <30 mL/min should be excluded.
NOTE: The CKD-EPI formula for creatinine clearance is as follows:
GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1.209 x 0.993^Age x 1.018 [if female] x 1.159 [if black].
Where Scr is serum creatinine (mg/dL), κ is 0.7 for females and 0.9 for males, α is –0.329 for females and –0.411 for males, min indicates the minimum of Scr/κ or 1, and max indicates the maximum of Scr/κ or 1. See protocol appendix VII for details.
e) Alanine aminotransferase (ALT/SGPT), aspartate aminotransferase (AST/SGOT) and alkaline phosphatase (AP) ≤2.5 ×ULN (≤5 ×ULN in the presence of liver metastasis), and serum total bilirubin ≤1.5 ×ULN.
10) Free T4 and TSH within normal range.
11) Archival or newly-obtained representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimens in paraffin blocks must be available.
12) Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days of study entry. Patients of childbearing potential who participate in this study must use effective contraceptive methods (e.g., abstinence, intrauterine device, oral or injectable contraceptives, a double barrier method or surgical sterility) to prevent pregnancy starting as soon as the informed consent form is signed and continuing for at least 13 weeks after the last dose of the study medication is administered. |
1) Paciente que ha dado su consentimiento informado por escrito, manifestando que comprende la finalidad del estudio y los procedimientos que este conlleva, y que acepta participar.
2) Paciente con carcinoma urotelial no resecable (T4b, cualquier N; o cualquier T, N2-3) o metastásico (M1, estadio IV) de las vías urinarias, lo que comprende pelvis renales, uréteres, vejiga urinaria y uretra, confirmado histológicamente.
3) Paciente que no ha recibido terapia sistémica previa por carcinoma urotelial localmente avanzado inoperable o metastásico. En caso de haber recibido previamente quimioterapia adyuvante o neoadyuvante o quimiorradioterapia por carcinoma urotelial, se requiere un periodo sin tratamiento >12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de la recidiva para que se pueda considerar que el paciente no ha recibido tratamiento previo por enfermedad metastásica.
4) Paciente no apto (no elegible) para quimioterapia con cisplatino, lo que se define por la presencia de cualquiera de los criterios siguientes:
a) Insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular [glomerular filtration rate, GFR] <60 ml/min)
b) Estado funcional del ECOG de 2
c) Hipoacusia de grado ≥2 (determinada por audiometría) o ≥25 dB en dos frecuencias contiguas
d) Neuropatía periférica de grado ≥2
* Los criterios 4a y b son mutuamente excluyentes: no se permite que los pacientes con ECOG 2 tengan insuficiencia renal. En cuanto a los demás criterios, pueden coexistir más de uno.
5) Paciente con al menos una lesión tumoral medible (enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST v1.1). Si se hubieran irradiado todas las zonas de enfermedad medible, deberá haberse demostrado crecimiento tumoral en alguna zona después de la irradiación.
6) Edad ≥18 años.
7) Estado funcional del ECOG 0-2.
8) Esperanza de vida de como mínimo 12 semanas.
9) Adecuado funcionamiento hematológico, hepático y renal, definido por:
a) Cifra de plaquetas ≥100 × 10^9/l.
b) Hemoglobina ≥ 9 g/dl (podría haber recibido transfusiones).
c) Cifra absoluta de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) ≥1,5 × 10^9/l.
d) Creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (upper limit of normality, ULN). Si la creatinina se encuentra entre 1,0 y 1,5 veces dicho límite, se calculará el aclaramiento de creatinina con la fórmula del CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology group) y, en caso de aclaramiento de creatinina <30 ml/min, se excluirá al paciente del estudio.
NOTA: La fórmula del CKD-EPI para determinación del aclaramiento de creatinina es:
Velocidad de filtración glomerular (GFR) = 141 × min(Scr/κ,1)^α × max(Scr/κ,1)^-1,209 × 0,993^Edad × 1,018 [si es mujer] × 1,159 [si es de raza negra].
Donde, Scr es la creatinina sérica (mg/dl), κ es 0,7 en las mujeres y 0,9 en los varones, α es 0,329 en las mujeres y 0,411 en los varones, min denota el mínimo de Scr/κ o 1, y max denota el máximo de Scr/κ o 1. Véanse los detalles en el Apéndice VII del protocolo.
e) Alanina-aminotransferasa (ALT/SGPT), aspartato-aminotransferasa (AST/SGOT) y fosfatasa alcalina (alkaline phosphatase, AP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN en caso de metástasis hepáticas), y bilirrubina total sérica ≤1,5 × ULN.
10) T4 libre y TSH dentro de los límites de la normalidad.
11) Disponibilidad de muestras tumorales representativas, de archivo o recién obtenidas, fijadas en formol e incluidas en parafina (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE).
12) Las mujeres potencialmente fértiles deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en el plazo de los 7 días anteriores a la entrada en el estudio. Los pacientes potencialmente fértiles que participen en este estudio deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o inyectables, método de doble barrera o esterilización quirúrgica) para evitar el embarazo, que comenzarán a utilizar a partir de la firma del documento de consentimiento informado y cuyo uso continuarán hasta al menos 13 semanas después de haberse administrado la última dosis de la medicación del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Women who are currently pregnant or breast-feeding.
2) Persisting toxicity related to prior therapy (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); however, alopecia, sensory neuropathy Grade ≤ 2, or other Grade ≤ 2 not constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable.
3) Patients who had undergone major surgery, radiation therapy (except for low dose palliative radiotherapy) or treatment with chemotherapy or any investigational agent within 28 days prior to Study day 1.
4) Evidence of severe or uncontrolled systemic disease or any concurrent condition (including uncontrolled diabetes mellitus) which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the subject to participate in the study or which would jeopardize compliance with the protocol.
5) History of another neoplasm. However, patients with prior history of either non-metastatic non melanoma skin cancers; carcinoma in situ of the cervix; or cancer cured by surgery, small field radiation or chemotherapy ≥3 years prior to randomisation; or treated patients with early stage and low risk prostate cancer (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 and Prostate-specific antigen [PSA] ≤0.5 ng/mL) at study entry will be eligible.
6) Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation, or active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immuno-stimulatory agent. However, patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid diseases not requiring immunosuppressive treatment are eligible
7) Current use of immunosuppressive medication, EXCEPT for the following:
a) Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection);
b) Systemic corticosteroids at physiologic doses ≤10 mg/day of prednisone or equivalent;
c) Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication).
8) History of idiopathic pulmonary fibrosis.
9) Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrolment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrolment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
10) Known history of testing positive for HIV or known acquired immunodeficiency syndrome.
11) Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA if anti-HCV antibody screening test positive).
12) Active tuberculosis.
13) Active infection requiring systemic therapy.
14) Vaccination within 4 weeks of the first dose of avelumab and while on trials is prohibited except for administration of inactivated vaccines.
15) Known prior severe hypersensitivity to investigational product or any component in its formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
16) Other severe acute or chronic medical conditions including colitis, inflammatory bowel disease, pneumonitis, pulmonary fibrosis or psychiatric conditions including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behaviour; or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
2) Persistencia de la toxicidad de un tratamiento previo (de grado > 1 de los NCI-CTCAE v. 4.03); no obstante, se aceptan la alopecia y la neuropatía sensitiva de grado ≤ 2, así como otros efectos secundarios de grado ≤ 2 que no pongan en riesgo la seguridad del paciente a juicio del investigador.
3) Pacientes sometidos a cirugía mayor, radioterapia (con la excepción de RT paliativa a dosis bajas), quimioterapia o tratamiento con productos en investigación en el plazo de los 28 días anteriores al día 1 del estudio.
4) Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o proceso concomitante (incluida la diabetes mellitus no controlada) que, a juicio del investigador, hagan desaconsejable la participación del sujeto en el estudio o comprometan el cumplimiento del protocolo.
5) Antecedentes de otra neoplasia maligna. Sin embargo, sí son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer cutáneo no metastásico distinto del melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer tratado con intención curativa mediante cirugía, radioterapia en un campo pequeño o quimioterapia ≥3 años antes de la aleatorización, así como los pacientes con cáncer prostático en fase inicial y de bajo riesgo (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 y antígeno prostático específico [prostate-specific antigen, PSA] ≤0,5 ng/ml) tratado a la entrada en el estudio.
6) Alotrasplante previo de células madre o de órgano sólido, o enfermedad autoinmunitaria activa que pudiera agravarse al recibir un agente inmunoestimulador. Sin embargo, sí son elegibles los pacientes con diabetes de tipo I, vitíligo, psoriasis o hipo- o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
7) Tratamiento inmunosupresor actual, con EXCEPCIÓN de:
a) Corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o en inyección local (por ejemplo, intraarticular);
b) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente;
c) Corticosteroides como premedicación para prevención de reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para tomografía computarizada [computerized tomography, CT]).
8) Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática.
9) Enfermedad cardiovascular clínicamente importante (activa): accidente cerebrovascular/ictus (<6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva (de clase ≥ II de la New York Heart Association Classification) o arritmia cardiaca grave que precise medicación.
10) Resultado positivo del virus de la inmunodeficiencia humana (human immunodeficiency virus, HIV) o diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
11) Infección por el virus de la hepatitis B (hepatitis B virus, HBV) o por el virus de la hepatitis C (hepatitis C virus, HCV) en el momento de la selección (resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie del HBV o en la prueba del ácido ribonucleico (ribonucleic acid, RNA) del HCV en caso de anticuerpos anti-HCV positivos).
12) Tuberculosis activa.
13) Infección activa que precise tratamiento sistémico.
14) Se prohíbe la vacunación en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de avelumab y a lo largo del ensayo, excepto la administración de vacunas inactivadas.
15) Hipersensibilidad severa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de su formulación, lo que incluye toda reacción de hipersensibilidad conocida a anticuerpos monoclonales (de grado ≥ 3 de los NCI-CTCAE v4.03).
16) Otros procesos médicos severos, agudos o crónicos, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis o fibrosis pulmonar, o procesos psiquiátricos, como conducta suicida o ideas de suicidio activas o recientes (en el último año); o anomalías de las pruebas analíticas de laboratorio que pudieran aumentar el riesgo de la participación en el estudio o de la administración del tratamiento del estudio, o que pudieran alterar la interpretación de los resultados y, en opinión del investigador, hicieran que no fuera conveniente para el paciente participar en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR, which includes the sum of the complete and partial responses (CR+PR), (according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST criteria v1.1] and irRECIST). |
| Tasa de respuesta objetiva, que consiste en la suma de las respuestas completas y parciales (según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours] [criterios RECIST v1.1] y los criterios irRECIST). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study. |
| A la finalización del ensayo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS defined as the time from randomisation to either documented disease progression or death from any cause (whichever occurs earlier).
- OS.
- DoR.
- Adverse events (AEs) will be coded and evaluated using the National Cancer Institute, Common Toxicity criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.03 toxicity criteria (if NCI-CTCAE are not applicable, the Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA] will be used).
Exploratory endpoints:
- To describe the immunologic features that may predict response or resistance to treatment.
- To analyze PD-L1 expression in tumor infiltrating immune cells and in tumor cells (pre and post-treatment samples will be analyzed). |
- Supervivencia libre de progresión, que se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta que se documente la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (lo que suceda antes).
- Supervivencia global.
- Duración de la respuesta.
- Acontecimientos adversos (adverse events, AE), que se codificarán y evaluarán con arreglo a los criterios de toxicidad (Common Toxicity criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute de Estados Unidos (NCI-CTCAE) v4.03 (cuando los NCI-CTCAE no sean aplicables, se empleará el Diccionario médico para actividades reglamentarias [Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA]).
Criterios de valoración exploratorios:
- Describir las características inmunológicas que puedan predecir la respuesta o la resistencia al tratamiento.
- Analizar la expresión de PD-L1 en las células inmunitarias que infiltran el tumor y en las células tumorales (se analizaran muestras obtenidas antes y después del tratamiento). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study. |
| A la finalización del ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient's last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
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