Clinical Trial Results:
Phase II multicentre, randomized, open-label study to evaluate the safety and efficacy of avelumab with gemcitabine/carboplatin versus gemcitabine/carboplatin alone in patients with unresectable or metastatic urothelial carcinoma (UC) who have not received prior systemic therapy and who are ineligible to receive cisplatin-based therapy
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Summary
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EudraCT number |
2017-004260-36 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
31 Aug 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Feb 2024
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First version publication date |
15 Feb 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MS100070_0160
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03390595 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Associació Per a la Recerca Oncològica (APRO)
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Sponsor organisation address |
Calle Vilarrúbias número 20, Sabadell, Spain, 08202
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Public contact |
Juan Berges (Clinical Operations), Pivotal, S.L.U., +34 91708150, juan.berges@pivotalcr.com
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Scientific contact |
Oscar Juan, Pivotal, S.L.U., +34 91708150, oscar.juan@pivotalcr.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Apr 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Aug 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Aug 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of avelumab given pre-emptively and alternate/sequential way with gemcitabine/carboplatin compared to gemcitabine/carboplatin alone in terms of objective response rate (ORR) of subjects with unresectable or metastatic UC who have not received prior systemic therapy and who are ineligible to receive a cisplatin based chemotherapy regimen.
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Protection of trial subjects |
-This study was conducted in accordance with the study protocol, the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki and also in agreement with the International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines on Good Clinical Practice (GCP), as well as all other applicable country and regional legal and regulatory requirements.
-The DSMB was responsible for safeguarding the interests of trial participants
-Investigators were trained to conduct this study in accordance with the study protocol and ICH GCP guidelines. Written commitments were obtained from investigators to comply with GCP and to conduct the study in accordance with the protocol. The investigators were responsible for ensuring that this protocol, the site’s ICF, and other information that will be presented to potential subjects were reviewed and approved by the appropriate IRB/IEC prior to enrolment of any study subject.
-Study-related data will be used by the sponsor in accordance with local data protection law.
-The Informed Consent forms were designed following the Directive 2001/20/EC relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
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Background therapy |
6 cycles of Carboplatin/gemcitabine (carboplatin 5AUC day +1, gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8) every 3 weeks. More than 50% of patients are ineligible to receive cisplatin due to impaired renal function, poor performance status or other comorbidities (hearing loss, neuropathy, heart failure) (9). For these unfit cases, carboplatin-based combinations such as carboplatin-gemcitabine are considered valid alternative options, although they are associated with inferior OS compared to cisplatin-based chemotherapy. | ||
Evidence for comparator |
2 cycles of induction avelumab 10mg/kg every 2 weeks followed by 6 cycles of carboplatin/gemcitabine plus avelumab (carboplatin 5AUC day +1, gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8 and avelumab 10mg/kg day +15) every 3 weeks followed by avelumab monotherapy 10mg/kg every 2 weeks until progressive disease or intolerance. Recently, impressive signs of anti-tumor activity have been reported with several immune check-point inhibitors targeting the programmed cell death-1 (PD-1) receptor and its ligand (PD-L1) in advanced UC patients who have failed first-line platinum-based chemotherapy. Recently, signs of anti-tumor activity have been reported with several immune check-point inhibitors targeting the programmed cell death-1 (PD-1) receptor and its ligand (PD-L1) in advanced UC patients who have failed first-line platinum-based chemotherapy. Avelumab has showed positive results in the maintenance setting in a phase 3 trial. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Feb 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 85
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Worldwide total number of subjects |
85
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EEA total number of subjects |
85
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
16
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From 65 to 84 years |
69
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The patient must have histologically confirmed unresectable or metastatic urothelial cancer not previously treated and Ineligible (“unfit”) for cisplatin-based chemotherapy | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
107 Signed ICF; 22 were screen failure; 85 were treatment assigned | |||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
107 [1] | |||||||||
Number of subjects completed |
85 | |||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
screen failure: 22 | |||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 107 Signed ICF; 22 were excluded; 85 were treatment assigned in Arm A or Arm B |
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Period 1
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Period 1 title |
Whole approved population (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Experimental Arm A (Avelumab, CBDCA, Gemcitabine)) | |||||||||
Arm description |
Avelumab 10mg/kg every 2 weeks for two cycles; followed by Carboplatin-Gemcitabine-Avelumab treatment for six cycles; followed by Avelumab every 2 weeks. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
CBDCA
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intracavernous use
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Dosage and administration details |
5xAUC (area under the curve) day +1, every three weeks
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intracavernous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8 every three weeks
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Investigational medicinal product name |
Avelumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
10mg/kg over 60 minutes
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Arm title
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SoC treatment Arm B (CBDCA´Gemcitabine) | |||||||||
Arm description |
6 cycles of carboplatin/gemcitabine (carboplatin 5AUC day +1, gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8) every 3 weeks. | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
CBDCA
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intracavernous use
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Dosage and administration details |
5xAUC (area under the curve) day +1, every three weeks
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intracavernous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8 every three weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Experimental Arm A (Avelumab, CBDCA, Gemcitabine))
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Reporting group description |
Avelumab 10mg/kg every 2 weeks for two cycles; followed by Carboplatin-Gemcitabine-Avelumab treatment for six cycles; followed by Avelumab every 2 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
SoC treatment Arm B (CBDCA´Gemcitabine)
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Reporting group description |
6 cycles of carboplatin/gemcitabine (carboplatin 5AUC day +1, gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8) every 3 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Experimental Arm A (Avelumab, CBDCA, Gemcitabine))
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Reporting group description |
Avelumab 10mg/kg every 2 weeks for two cycles; followed by Carboplatin-Gemcitabine-Avelumab treatment for six cycles; followed by Avelumab every 2 weeks. | ||
Reporting group title |
SoC treatment Arm B (CBDCA´Gemcitabine)
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Reporting group description |
6 cycles of carboplatin/gemcitabine (carboplatin 5AUC day +1, gemcitabine 1000mg/m2 day +1 and +8) every 3 weeks. | ||
Subject analysis set title |
Whole approved population
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients who fulfil I/E criteria.
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) | |||||||||
End point description |
ORR (overall Response Rate) defined as the proportion of subjects in the analysis population who have either CR or PR per RECIST 1.1 and iRECIST criteria by study site radiology review at any time during the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
16-May-2018 to 24-Aug-2022 (last follow-up)
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Statistical analysis title |
Chi-square | |||||||||
Statistical analysis description |
Chi-square comparing ORR among Arm A and Arm B
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Comparison groups |
Experimental Arm A (Avelumab, CBDCA, Gemcitabine)) v SoC treatment Arm B (CBDCA´Gemcitabine)
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Number of subjects included in analysis |
85
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | |||||||||
P-value |
< 0.05 [2] | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - it was hypothesized that the ORR with the avelumab-chemotherapy combination will be equal or greater than 45%; the ORR with standard carboplatin-gemcitabine being around 30%. It was calculated that with a sample of approximately 40 patients (35 evaluable) per arm, we have probability 0.9 of selecting the treatment that has a true response rate of 30%+15%=45% (D=0.15), based on a Simon randomised phase II design, including 10% of drop-outs. [2] - potency of 90% |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
15-jun-2018 to 24-aug-2022
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Experimental Arm A (Avelumab, CBDCA, Gemcitabine)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
SoC treatment Arm B (CBDCA, Gemcitabine)
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 May 2018 |
Corrections and clarifications of several aspects detected through the document for a correct understanding of the document in terms of study timelines, evaluations and procedures to be performed in each visit. |
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06 Jul 2018 |
clinical trial protocol modification: study inclusion and exclusion criteria clarification/correction. |
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25 Jun 2020 |
clinical trial protocol modification. The main objective of the protocol is to extend the study for an additional 12 months, up to a maximum of 24 months after the start of treatment of the last patient, trying to achieve a median follow-up of 24-30 months. |
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21 Jun 2021 |
clinical trial protocol modification. The main objective is to extend the study for an additional 12 months, up to a maximum of 36 months after the start of treatment of the last patient, trying to achieve a median follow-up of 36-42 months. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
