E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Dilated Cardiomyopathy (DCM) with Lamin A/C protein (LMNA) Mutation |
Miocardiopatía dilatada sintomática por mutación del gen lamina A/C |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Dilated Cardiomyopathy |
Miocardiopatía dilatada |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10056419 |
E.1.2 | Term | Dilated cardiomyopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
NYHA Class II/III patients only: Evaluate the effect of ARRY-371797 on functional capacity (as measured by the 6-minute walk test [6MWT]) compared to placebo |
Solo pacientes de clase II/III de la NYHA: Evaluar el efecto de ARRY 371797 sobre la capacidad funcional (medida con la prueba de marcha de 6 minutos [PM6M]) frente a un placebo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- NYHA Class II/III patients only: Evaluate additional measures of efficacy of ARRY-371797 compared to placebo in the randomized period - Characterize the plasma pharmacokinetics (PK) of ARRY-371797 and metabolites - Evaluate the safety of ARRY-371797 compared to placebo |
- Solo pacientes de clase II/III de la NYHA: Evaluar otras medidas de la eficacia de ARRY-371797 frente a un placebo en el periodo aleatorizado - Caracterizar la farmacocinética (FC) plasmática de ARRY 371797 y sus metabolitos - Evaluar la seguridad de ARRY-371797 frente a un placebo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Selected Key Inclusion Criteria: • Age >= 18 years at time of informed consent • Patients with symptomatic lamin A/C protein (LMNA)-related cardiomyopathy Class II/III/ or Class IV defined as: o Gene positive for a deleterious mutation in the LMNA gene as determined by the study central laboratory or by initial laboratory testing (central confirmation of initial laboratory results is required either during screening or within 30 days of initiating study treatment o Evidence of cardiac impairment in Serum NT-proBNP and EF • Patient will have an implantable cardioverter defibrillator/cardiac resynchronization therapy defibrillator (ICD/CRT-D). ICD implanted at least 4 weeks prior to initiation of study treatment or CRT-D initiated at least 6 months prior to initiation of study treatment • Class II/III patients must have objective functional impairment evidenced by a reduction in 6-minute walk test (6MWT); • Stable medical and/or device therapy consistent with American Heart Association (AHA) / American College of Cardiology (ACC) or European Society of Cardiology (ESC) guidelines • Patients must meet acceptable hematology, hepatic and renal laboratory values as specified |
Selección de Criterios Clave de Elegibilidad: - Edad >= 18 años en el momento del consentimiento informado - Pacientes con miocardiopatía clase II/III o IV, sintomática con mutación LMNA definida como: a. Mutación nociva positiva del gen LMNA, determinada por el laboratorio central del estudio o el laboratorio inicial (se requiere la confirmación de los resultados iniciales por el laboatorio central, ya sea durante la selección o en los 30 días siguientes al inicio del tratamiento del estudio); b. Evidencia de disfunción cardiaca en NT-proBNP sérica Y FE - El paciente tendrá un DCI (implantado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio) o un /D-TRC (implantado al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio) - Los pacientes de clase funcional II/III deben tener una disfunción funcional objetiva evidenciada por una reducción de la PM6M - Tratamiento médico o instrumental estable compatible con las guías de la American Heart Association(AHA)/American College of Cardiology (ACC) o de la European Society of Cardiology (ESC) - Valores analíticos aceptables de las pruebas hematológicas y de función hepática y renal tal y como se especifica |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Selected Key Exclusion Criteria: • Presence of other form(s) of cardiomyopathy contributing to HF (e.g., inflammatory or infiltrative cardiomyopathy) or clinically significant cardiac anatomic abnormality (e.g., LV aneurysm). • Clinically significant coronary artery disease (e.g., coronary revascularization, exercise-induced angina) per Investigator judgment. • Uncorrected, hemodynamically significant (i.e., moderatesevere) primary structural valvular disease not due to HF. • Currently receiving or deemed at high risk of requiring chronic renal replacement therapy (e.g., hemodialysis or peritoneal dialysis) within 6 months. • Treatment with any investigational agent(s) for HF within 28 days prior to Day 1. Any treatment with an investigational agent(s) requires approval from the Medical Monitor. • Malignancy that is active or has been diagnosed within 3 years prior to screening, except surgically curatively resected in situ malignancies or surgically cured early breast cancer, prostate cancer, skin cancer (basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma) or cervical cancer. • Non-cardiac condition that limits lifespan to < 1 year. • Serum positive for hepatitis B surface antigen, viremic hepatitis C, or human immunodeficiency virus (HIV) at screening. |
Selección de Criterios de Exclusión clave: - Presencia de otras formas de miocardiopatía que contribuyan a la IC (por ejemplo, miocardiopatía inflamatoria o infiltrativa) o de una anomalía anatómica del corazón clínicamente significativa (por ejemplo, aneurisma del VI). - Enfermedad coronaria clínicamente significativa (por ejemplo, revascularización coronaria, angina inducida por el ejercicio) a juicio del investigador. - Enfermedad valvular estructural primaria no corregida y hemodinámicamente significativa (es decir, moderada-grave) no debida a la IC. - Tratamiento actual o riesgo alto de precisar tratamiento crónico de sustitución renal (por ejemplo, hemodiálisis o diálisis peritoneal) en el plazo de 6 meses. - Tratamiento con cualquier fármaco en investigación para la IC en los 28 días previos al día 1. Cualquier tratamiento con un fármaco en investigación que requiera la aprobación del monitor médico. - Neoplasia maligna activa o que se haya diagnosticado en los 3 años previos a la selección, excepto los cánceres in situ quirúrgicamente resecados de forma curativa, el cáncer de mama incipiente quirúrgicamente curado, el cáncer de próstata, el cáncer de piel (carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide) o el cáncer de cuello uterino. - Afección no cardiaca que limite la esperanza de vida a < 1 año. - Positividad sérica del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, hepatitis C virémica o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in 6MWT at Week 12 |
Pacientes Clase II/III según NYHA sólo: Variación de la PM6M entre el momento basal y la semana 12 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in 6MWT at Weeks 4 and 24 2. NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) Physical Limitation (PL) and Total Symptom Score (TSS) domains at Weeks 12 and 24 3. NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in Patient Global Impression (PGI) scores at Weeks 12 and 24 - Patient Global Impression of Severity (PGI-S) - Patient Global Impression of Change (PGI-C) 4. NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) at Weeks 4, 12 and 24 5. Plasma concentrations of ARRY-371797 and metabolites (AR00420643, AR00428028 and AR00486705) predose and at a single time point postdose on specified visit days 6. Safety as determined by: - Hospitalization-free survival (HFS): Defined as the time from randomization to heart failure (HF)-related hospitalization or death due to any cause - Overall survival (OS) - Incidence and severity of adverse events (AEs) - Changes in clinical safety laboratory tests, vital signs and 12-lead electrocardiograms (ECGs) - Incidence and severity of ventricular or atrial arrhythmias detected clinically using existing implantable cardioverter defibrillator (ICD)/cardiac resynchronization therapy defibrillator (CRT-D) or other applicable device interrogations at Weeks 12 and 24, if applicable |
1. Solo pacientes de clase II/III de la NYHA: Variación de la PM6M entre el momento basal y las semanas 4 y 24 2. Solo pacientes de clase II/III de la NYHA: Variación de los dominios de limitación física (PL) y puntuación sintomática total (TSS) del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) entre el momento basal y las semanas 12 y 24 3. Solo pacientes de clase II/III de la NYHA: Variación de las puntuaciones del cuestionario «Impresión global del paciente» (PGI) entre el momento basal y las semanas 12 y 24. - Impresión global de la gravedad percibida por el paciente (PGI-S) - Impresión global del cambio percibido por el paciente (PGI C). 4. Solo pacientes de clase II/III de la NYHA: Variación del propéptido natriurético cerebral N terminal (NT-proBNP) entre el momento basal y las semanas 4, 12 y 24 5. Concentraciones plasmáticas de ARRY-371797 y sus metabolitos (AR00420643, AR00428028 y AR00486705) antes de la administración y en un único momento posterior a la administración en determinados días de visita 6. Seguridad determinada por: - Supervivencia sin hospitalización (SSH): Se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) o la muerte por cualquier causa - Supervivencia global (SG) - Incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA) - Variaciones de los análisis clínicos de seguridad, las constantes vitales y los electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG) - Incidencia y gravedad de las arritmias ventriculares o auriculares detectadas clínicamente con el desfibrilador cardioversor implantable (DCI)/desfibrilador con tratamiento de resincronización cardiaca (D-TRC) existente o con los sondeos de otros dispositivos al uso en las semanas 12 y 24, si procede |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Weeks 4 and 24 2. Weeks 12 and 24 3. Weeks 12 and 24 4. Weeks 4, 12 and 24 5. Predose and at a single time point postdose on specified visit days 6. Safety endpoints throughout the duration of the study |
1. Semanas 4 y 24 2. Semanas 12 y 24 3. Semanas 12 y 24 4. Semanas 4, 12 y 24 5. Predosis y un único momento post dosis en los días de visita especificados 6. Objetivos de seguridad a lo largo de la duración del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Periodo de tratamiento aleatorizado y doble ciego, seguido de un periodo de tratamiento en abierto |
Randomized, double-blind treatment period followed by open-label treatment period |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Mexico |
Netherlands |
Norway |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is reached when all patients in the open-label treatment period have had the opportunity to complete the open-label Week 24 Visit or have discontinued from the study, whichever comes first |
El final del estudio se alcanzará cuando todos los pacientes del periodo de tratamiento abierto hayan tenido oportunidad de completar la visita de la semana 24 en régimen abierto o hayan abandonado el estudio, lo que suceda primero |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |