E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Dilated Cardiomyopathy (DCM) with Lamin A/C protein (LMNA) Mutation |
cardiomiopatia dilatativa sintomatica (CMPD) dovuta a mutazione del gene che codifica per la lamina A/C (LMNA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Dilated Cardiomyopathy |
cardiomiopatia dilatativa |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10056419 |
E.1.2 | Term | Dilated cardiomyopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
NYHA Class II/III patients only: Evaluate the effect of ARRY-371797 on functional capacity (as measured by the 6-minute walk test [6MWT]) compared to placebo |
Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Valutare l’effetto di ARRY 371797 sulla capacità funzionale (misurata mediante il test del cammino in 6 minuti [6MWT]) rispetto al placebo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
NYHA Class II/III patients only: Evaluate additional measures of efficacy of ARRY-371797 compared to placebo in the randomized period Characterize the plasma pharmacokinetics (PK) of ARRY-371797 and metabolites Evaluate the safety of ARRY-371797 compared to placebo |
Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Valutare ulteriori misure di efficacia di ARRY-371797 rispetto al placebo nel periodo di randomizzazione Caratterizzare la farmacocinetica (PK) nel plasma di ARRY 371797 e dei metaboliti Valutare la sicurezza di ARRY-371797 rispetto al placebo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Age >= 18 years at time of informed consent Patients with symptomatic lamin A/C protein (LMNA)-related cardiomyopathy Class II/III/ or Class IV defined as: - Gene positive for a deleterious mutation in the LMNA gene as determined by the study central laboratory or by initial laboratory testing (central confirmation of initial laboratory results is required either during screening or within 30 days of initiating study treatment - Evidence of cardiac impairment in Serum NT-proBNP and EF Patient will have an implantable cardioverter defibrillator/cardiac resynchronization therapy defibrillator (ICD/CRT-D). ICD implanted at least 4 weeks prior to initiation of study treatment or CRT-D initiated at least 6 months prior to initiation of study treatment Class II/III patients must have objective functional impairment evidenced by a reduction in 6-minute walk test (6MWT); Stable medical and/or device therapy consistent with American Heart Association (AHA) / American College of Cardiology (ACC) or European Society of Cardiology (ESC) guidelines Patients must meet acceptable hematology, hepatic and renal laboratory values as specified |
Età >= 18 anni al momento dell’ottenimento del consenso informato. pazienti affetti da CMPD di classe funzionale NYHA II/III o classe IV definita come: - Positività genica per una mutazione deleteria del gene LMNA come determinato dalle analisi condotte dal laboratorio centrale o dalle analisi iniziali del laboratorio dello studio (la conferma a livello centrale dei risultati iniziali del laboratorio è richiesta durante lo screening o entro 30 giorni dall’inizio del trattamento in studio); - Evidenza di compromissione cardiaca determinata da siero NT-proBNP e FE Il paziente presenterà ICD impiantato almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio) o CRT-D (con inizio almeno 6 mesi prima dell’avvio del trattamento in studio). Pazienti di clasee II/III devono avere una compromissione funzionale oggettiva attestata da una riduzione nel test 6MWT Terapia con dispositivi e/o medica stabile conforme alle linee guida di American HeartAssociation (AHA) / American College of Cardiology (ACC) o European Society of Cardiology (ESC) Valori di laboratorio accettabili per ematologia, funzionalità renale ed epatica come descritto |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Selected Key Exclusion Criteria: Presence of other form(s) of cardiomyopathy contributing to HF (e.g., inflammatory or infiltrative cardiomyopathy) or clinically significant cardiac anatomic abnormality (e.g., LV aneurysm). Clinically significant coronary artery disease (e.g., coronary revascularization, exercise-induced angina) per Investigator judgment. Uncorrected, hemodynamically significant (i.e., moderatesevere) primary structural valvular disease not due to HF. Currently receiving or deemed at high risk of requiring chronic renal replacement therapy (e.g., hemodialysis or peritoneal dialysis) within 6 months. Treatment with any investigational agent(s) for HF within 28 days prior to Day 1. Any treatment with an investigational agent(s) requires approval from the Medical Monitor. Malignancy that is active or has been diagnosed within 3 years prior to screening, except surgically curatively resected in situ malignancies or surgically cured early breast cancer, prostate cancer, skin cancer (basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma) or cervical cancer. Non-cardiac condition that limits lifespan to < 1 year. Serum positive for hepatitis B surface antigen, viremic hepatitis C, or human immunodeficiency virus (HIV) at screening. |
Criteri di esclusione chiave selezionati: Presenza di altre forme di cardiomiopatia che contribuiscono a HF (ad es., cardiomiopatia infiammatoria o infiltrativa) o anomalia anatomica cardiaca clinicamente significativa (ad es., aneurisma ventricolare sinistro). Arteriopatia coronarica clinicamente significativa (ad es., rivascolarizzazione coronarica, angina da sforzo) a giudizio dello Sperimentatore. Malattia valvolare primaria strutturale non corretta, emodinamicamente significativa (ossia moderata-grave) non dovuta a HF. Attuale trattamento con o candidato ad alto rischio di necessitare terapia di sostituzione renale cronica (ad es., emodialisi o dialisi peritoneale) entro 6 mesi Trattamento con agenti sperimentali per HF entro 28 giorni prima del Giorno 1. Qualsiasi trattamento con un agente sperimentale richiede l’approvazione del Medical Monitor. Tumore maligno attivo o diagnosticato entro 3 anni prima dello screening, ad eccezione di tumori maligni in situ asportati chirurgicamente a finalità curativa o carcinoma mammario in stadio iniziale, carcinoma prostatico, carcinoma cutaneo (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose) o carcinoma cervicale curati con intervento chirurgico. Condizione non cardiaca che limita la durata della vita a < 1 anno. Test su siero positivi per antigene di superficie dell'epatite B, epatite C viremica o virus dell’immunodeficienza umana (HIV) allo screening. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in 6MWT at Week 12 |
Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Valutare l’effetto di ARRY 371797 sulla capacità funzionale (misurata mediante il test del cammino in 6 minuti [6MWT]) rispetto al placebo |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at week 12 |
a 12 settimane |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in 6MWT at Weeks 4 and 24 NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) Physical Limitation (PL) and Total Symptom Score (TSS) domains at Weeks 12 and 24 NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in Patient Global Impression (PGI) scores at Weeks 12 and 24 - Patient Global Impression of Severity (PGI-S) - Patient Global Impression of Change (PGI-C) NYHA Class II/III patients only: Change from baseline in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) at Weeks 4, 12 and 24 Plasma concentrations of ARRY-371797 and metabolites (AR00420643, AR00428028 and AR00486705) predose and at a single time point postdose on specified visit days Safety as determined by: - Hospitalization-free survival (HFS): Defined as the time from randomization to heart failure (HF)-related hospitalization or death due to any cause - Overall survival (OS) - Incidence and severity of adverse events (AEs) - Changes in clinical safety laboratory tests, vital signs and 12-lead electrocardiograms (ECGs) - Incidence and severity of ventricular or atrial arrhythmias detected clinically using existing implantable cardioverter defibrillator (ICD)/cardiac resynchronization therapy defibrillator (CRT-D) or other applicable device interrogations at Weeks 12 and 24, if applicable |
Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Variazione rispetto alla baseline del test 6MWT alle Settimane 4 e 24 Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Variazione rispetto alla baseline nei domini Limitazione fisica (PL) e Punteggio totale dei sintomi (TSS) del Questionario sulla cardiomiopatia Kansas City (KCCQ - Kansas City CardiomyopathyQuestionnaire) alle Settimane 12 e 24 Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Variazione rispetto alla baseline dei punteggi di Impressione globale del paziente (PGI) alle Settimane 12 e 24 Impressione globale di gravità del paziente (PGI-S) Impressione globale di cambiamento del paziente (PGI-C) Solo pazienti con malattia di classe NYHA II/III: Variazione rispetto alla baseline del frammento N terminale del propeptide natriuretico cerebrale di tipo B (NT-proBNP) alle Settimane 4, 12 e 24 Concentrazioni plasmatiche di ARRY-371797 e dei metaboliti (AR00420643, AR00428028 e AR00486705) predose e in un singolo punto temporale post-dose nei giorni di visita specificati Sicurezza determinata da: - Sopravvivenza libera da ricovero ospedaliero (HFS): definita come il tempo dalla randomizzazione al ricovero ospedaliero correlato a insufficienza cardiaca (HF) o al decesso per qualsiasi causa - Sopravvivenza globale (OS) - Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE) - Variazioni nei risultati di analisi di laboratorio di sicurezza clinica, funzioni vitali ed elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni - Incidenza e gravità delle aritmie atriali o ventricolari rilevate clinicamente tramite l'utilizzo di esistenti defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD)/defibrillatore per terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT-D) o altre interrogazioni sui dispositivi applicabili alle Settimane 12 e 24, se applicabile |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Weeks 4 and 24 2. Weeks 12 and 24 3. Weeks 12 and 24 4. Weeks 4, 12 and 24 5. Predose and at a single time point postdose on specified visit days 6. Safety endpoints throughout the duration of the study |
1. Settimane 4 e 24 2. Settimane 12 e 24 3. Settimane 12 e 24 4. Settimane 4, 12 e 24 5. Predose e a in un singolo time-point postdosaggio in giorni di visita specifici 6. Endpoint di sicurezza per tutta la durata dello studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
periodo di trattamento randomizzato in doppio cieco seguito da un periodo di trattamento in aperto. |
Randomized, double-blind treatment period followed by open-label treatment period |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Canada |
Mexico |
Belgium |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is reached when all patients in the open-label treatment period have had the opportunity to complete the open-label Week 24 Visit or have discontinued from the study, whichever comes first |
La fine dello studio è raggiunta quando tutti i pazienti nel periodo di trattamento in aperto hanno avuto l'opportunità di completare la visita in aperto della settimana 24 o hanno interrotto lo studio, a seconda dell'evento che si verifica per primo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |