| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Urinary tract or renal cell carcinoma |
| Cáncer urotelial del tracto urinario o cáncer renal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Urinary or renal carcinoma |
| Cáncer urotelial o cáncer renal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077840 |
| E.1.2 | Term | Urothelial cancer of renal pelvis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038389 |
| E.1.2 | Term | Renal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
PHASE I
Determine Maximum tolerated dose (MTD) of niraparib plus cabozantinib combination in patients with advanced urothelial cancer or renal cell carcinoma.
PHASE II
Evaluate the efficacy of niraparib plus cabozantinib combination in patients with advanced urothelial cancer (6 months PFS). |
FASE I
Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de tratamiento con la combinación de niraparib y cabozantinib en pacientes con cáncer urotelial o renal avanzado.
FASE II
Evaluar la eficacia de la combinación de niraparib y cabozantinib en pacientes con cáncer urotelial avanzado (supervivencia libre de progresión a los 6 meses) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PHASE I
- Evaluate the safety profile of niraparib plus cabozantinib at administered dose levels.
PHASE II
- Evaluate the safety profile of niraparib plus cabozantinib at selected dose level.
- Evaluate the efficacy of niraparib plus cabozantinib according to Objective Response Rate (ORR), o Disease Control Rate (DCR), Duration of response and Overall Survival (OS) |
FASE I
Evaluar el perfil de seguridad de la combinación de niraparib y cabozantinib en los niveles de dosis administrados.
FASE II
- Evaluar el perfil de seguridad de la combinación de niraparib y cabozantinib al nivel de dosis seleccionado en la fase I.
- Evaluar la eficacia de la combinación de niraparib y cabozantinib de acuerdo a Tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de beneficio clínico (TBC), Duración de la respuesta y Supervivencia global (SG) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
PHASE I:
1. Histologically confirmed Urothelial cancer of the urinary tract or renal cell carcinoma
2. Advanced or metastatic disease that is not amenable to curative surgery or radiation
3. Patients must be willing to provide a tumor specimen prior to enrollment
4. Previous therapy:
i. Renal cell carcinoma: Prior TKI, anti PD1, anti PD-L1 and mTOR therapies is allowed
ii. UC of the urinary tract: ≤2 previous chemotherapy regimens (including a platinum-based regimen). Anti PD1 and anti PD-L1 is allowed.
5. Measurable disease will not be required
6. The remaining inclusion/exclusion criteria will be identical to the phase II study
7. Recovery to at least grade I from toxicities related to prior treatment unless non clinically significant or stable on supportive therapy
PHASE II:
1. Age ≥18 years
2. ECOG PS≤1
3. Histologically confirmed UC of the bladder, urethra, ureter or renal pelvis (patients with mixed histologies will be allowed if urothelial is the predominant component).
4. Patients must have FFPE tumor samples available from the primary or recurrent cancer or agree to undergo fresh biopsy prior to study treatment initiation
5. Advanced or metastatic disease that is not amenable to curative surgery or radiation
6. Prior treatment with one prior cytotoxic regimen of platinum-based chemotherapy.
7. Confirmed progressive disease after treatment with platinum-based chemotherapy
8. At least one measurable disease site that has not been previously irradiated
9. No prior therapy with PARP or c-Met inhibitors.
10. Adequate bone marrow, liver and renal functions as assessed by the following:
- Hemoglobin ≥9 g/dL; absolute neutrophil count ≥1500/uL; platelets ≥100,000 g/uL;
- Total bilirubin ≤1.5 times upper limit of normal (ULN) (≤2.0 in patients with known Gilberts syndrome); ALT and AST ≤2.5 times ULN unless liver metastases are present, in which case they must be ≤5x ULN.
- Serum creatinine ≤1.5x ULN or creatinine clearance ≥30 mL/min using Cockcroft-Gault formula
- Urine protein/creatinine ratio (UPCR) ≤1 mg/mg (113.2 mg/mmol) creatinine or 24-hr urine protein of <1 g
11. Life expectancy greater than 3 months
12. Patients must be able to take oral medications
13. Participant receiving corticosteroids may continue as long as their dose is stable for least 4 weeks prior to initiating protocol therapy.
14. Participant must agree to not donate blood during the study or for 90 days after the last dose of study treatment.
15. Female participant has a negative serum pregnancy test within 7 days prior to taking study treatment if of childbearing potential and agrees to abstain from activities that could result in pregnancy from screening through 180 days after the last dose of study treatment, or is of nonchildbearing potential.
16. Participant must agree to not breastfeed during the study or for 180 days after the last dose of study treatment.
17. Male participant agrees to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study treatment through 180 days after the last dose of study treatment.
18. Participant must be able to understand the study procedures and agree to participate in the study by providing written informed consent. |
FASE I:
1. Cáncer urotelial del tracto urinario con confirmación histológica o cáncer renal.
2. Enfermedad avanzada o metastásica que no puede ser curada mediante cirugía o radiación.
3. Los pacientes deben tener disponible una muestra de tumor antes del reclutamiento.
4. Terapia previa:
i. Cáncer renal: Terapias previas con ITK, anti PD1, anti PD-L1 y mTOR están permitidas.
ii. Cáncer urotelial del tracto urinario: ≤2 tratamientos quimioterápicos previos (incluyendo terapia basada en platino). Se permite tratamiento previo con fármacos anti PD1 y anti PD-L1.
5. No se requiere que la enfermedad sea medible.
6. Los criterios de inclusión/exclusión restantes serán idénticos a los de la fase II.
7. Recuperación de todas las toxicidades relacionadas con los tratamientos previos a grado I o inferior a no ser que no sean clínicamente relevantes o que permanezcan estables con terapia de mantenimiento.
FASE II:
1. Edad ≥18 años
2. Estado funcional ECOG ≤1
3. Cáncer urotelial de vejiga, uretra, uréter, o pelvis renal confirmado por histología (los pacientes con histologías mixtas serán candidatos si el componente urotelial es el predominante)
4. Los pacientes deben tener una muestra de tumor en formalina disponible del cáncer primario o recurrencias o bien consentir la obtención de una biopsia antes de comenzar el tratamiento.
5. Enfermedad avanzada o metastásica que no pueda ser curada mediante cirugía o radiación.
6. Tratamiento previo con un agente citotóxico de quimioterapia basada en platino.
7. Progresión de la enfermedad confirmada después de tratamiento con quimioterapia basada en platino.
8. Al menos una localización disponible para evaluación de la enfermedad que no haya sido previamente radiado.
9. Terapia previa sin PARP o inhibidores c-Met. La terapia previa con anti PD1 y anti PD-L1 está permitida.
10. Adecuada función de médula ósea, hepática y renal, evaluadas por:
- Hemoglobina ≥9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/uL; plaquetas ≥100.000 g/uL
- Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) (≤2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert conocido); ALT y AST ≤2,5 veces LSN a menos que haya metástasis hepáticas presentes, en cuyo caso deberá ser ≤5x LSN.
- Creatinina sérica ≤1,5x LSN o aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
- Ratio de proteína urinaria/creatinina ≤1 mg/mg (113,2 mg/mmol) o proteína urinaria de 24h <1 g.
11. Esperanza de vida mayor a 3 meses.
12. Los pacientes deben ser capaces de tomar medicación por vía oral.
13. Los pacientes que estén recibiendo corticoides podrían continuar mientras la dosis pautada sea estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del estudio.
14. Los participantes deben comprometerse a no donar sangre durante el estudio o en los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Las mujeres con capacidad de quedarse embarazadas que tengan un test de embarazo sérico negativo en los 7 días previos al comienzo del tratamiento del estudio y que acuerden abstenerse de actividades que pudieran conllevar un embarazo, desde el momento del reclutamiento hasta 180 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio; o no tengan capacidad de quedarse embarazadas.
16. Las participantes deben acordar no amamantar durante el estudio o durante los 180 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
17. Los participantes masculinos deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, comenzando desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta los 180 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Los participantes deben de ser capaces de comprender los procedimientos del estudio y consentir participar en el estudio mediante el consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant must not be simultaneously enrolled in any interventional clinical trial
2. Major surgery, open biopsy or significant traumatic injury within 8 weeks prior to study entry and complete wound healing at the inclusion
3. Participant must not have received investigational therapy ≤ 4 weeks, or within a time interval less than at least 5 half-lives of the investigational agent, whichever is shorter, prior initiating protocol therapy.
4. Progressed while on platinum treatment or within 2 months from completion of platinum-containing regimen
5. Radiation therapy for bone or brain metastases within 4 weeks before first dose of study drug. Other external radiation within 4 weeks before first dose of study drug.
6. Participant must not have a known hypersensitivity to niraparib or cabozantinib components or excipients.
7. Participant must not have received a transfusion (platelets or red blood cells) ≤ 4 weeks prior to initiating protocol therapy.
8. Participant must not have received colony-stimulating factors within 4 weeks prior initiating protocol therapy.
9. Participant has had any known Grade 3 or 4 anemia, neutropenia or thrombocytopenia due to prior chemotherapy that persisted > 4 weeks and was related to the most recent treatment.
10. Known history of myelodysplastic syndrome (MDS) or a pre-treatment cytogenetic testing result at risk for a diagnosis of MDS/acute myeloid leukemia (AML)
11. Unstable systemic disease or active uncontrolled infection
12. Any concurrent active malignancy requiring treatment
13. Known uncontrolled symptomatic brain or leptomeningeal metastases or cranial epidural disease; subjects with brain metastases previously treated and on stable dose of corticosteroids and/or anticonvulsants for >4 weeks, or not requiring such medications, are eligible.
14. Uncontrolled hypertension
15. Significant cardiovascular diseases, clinically relevant cardiac arrhythmia, unstable angina or myocardial infarction within 6 months prior to inclusion, congestive heart failure > NYHA III, severe peripheral vascular disease, QT prolongation >470 msec ,clinically significant pericardial effusion
16. Receiving concomitant medications that prolong QTc and is unable to discontinue use
17. Concomitant treatment, in therapeutic doses, with anticoagulants such as warfarin or warfarin-related agents, heparin, thrombin or Factor Xa inhibitors, or antiplatelet agents (eg, clopidogrel).
18. Prothrombin time (PT)/international normalized ratio (INR) or partial thromboplastin time (PTT) test ≥1.3 x ULN within 7 days before the first dose of study treatment
19. Significant thromboembolic or vascular disorders within 6 months prior to administration of study drugs.
20. The subject has experienced any of the following within 3 months before the first dose of study treatment:
- clinically significant hematemesis
- gastrointestinal bleeding o clinically significant hemoptysis
21. Any malabsorption problem that, in the investigator's opinion, would prevent adequate absorption of the study drug
22. Patient has not recovered to baseline or CTCAE ≤ Grade 1 from toxicity due to all prior therapies except alopecia and other non-clinically significant AEs
23. History of organ transplant
24. Concurrent uncompensated hypothyroidism or thyroid dysfunction within 7 days before the first dose of study treatment
25. Active infection requiring systemic treatment within 28 days before the first dose of study treatment
26. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture within 28 days before the first dose of study treatment
27. Gastrointestinal disorders particularly those associated with a high risk of perforation or fistula formation
28. Chronic concomitant treatment of strong cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4 (CYP3A4) inducers |
1. Los participantes no deben estar participando simultáneamente en otro ensayo clínico.
2. Pacientes sometidos a cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática relevante en las 8 semanas previas a la entrada del estudio y con curación completa de la herida en el momento de la inclusión.
3. Los participantes no deben haber recibido terapia en investigación antes del tratamiento del estudio en ≤4 semanas previas o menos de 5 semividas del producto en investigación, el periodo que sea inferior.
4. Progresión durante un tratamiento basado en platino o en los 2 meses desde la finalización de la terapia basada en platino.
5. Haber recibido radioterapia para tratar metástasis óseas o cerebrales u otra radiación externa en las 4 semanas previas a la primera dosis de la terapia del estudio.
6. Los pacientes no deben tener hipersensibilidad conocida a niraparib, cabozantinib o alguno de sus excipientes.
7. Los participantes no deben haber recibido una transfusión (plaquetas o eritrocitos) en ≤ 4 semanas previas a iniciar la terapia del estudio.
8. Los participantes no deben haber recibido factores estimulantes de colonias en las 4 semanas previas a comenzar el tratamiento del estudio.
9. Los participantes no deben tener anemia grado 3 o 4 conocida, neutropenia o trombocitopenia debida a tratamiento quimioterápico previo que persista > 4 semanas y que esté relacionada al tratamiento más reciente.
10. Historial de síndrome mielodisplásico (SMD) o un resultado de test citogenético previo al tratamiento que resulte en riesgo de diagnóstico de SMD/leucemia mieloide aguda (LMA).
11. Enfermedad sistémica inestable o infección activa incontrolada
12. Algún otro tipo de cáncer que requiera tratamiento
13. Metástasis cerebral o leptomeníngea sintomática no controlada o enfermedad cráneoespinal; los sujetos con metástasis cerebral previamente tratados y con dosis estable de corticoides y/o anticonvulsivantes durante al menos 4 semanas antes de del estudio, o que no requieran medicación, serán candidatos de participar.
14. Hipertensión no controlada.
15. Enfermedad cardiovascular o arritmia cardíaca clínicamente relevante, angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses previos al reclutamiento, insuficiencia cardiaca congestiva > NYHA III, enfermedad vascular periférica, prolongación del QT >470 mseg o efusión pericárdica clínicamente relevante.
16. Recibir medicación concomitante que prolongue el intervalo QTc y no sea posible su discontinuación.
17. Tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o derivados, heparina, o inhibidores de la trombina o factor Xa, agentes antiplaquetarios (p. ej. clopidogrel).
18. Tiempo de protrombina (PT)/ INR o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≥1,3 x LSN en los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio.
19. Enfermedad tromboembólica o vascular significativa en los 6 meses previos a la administración del tratamiento del estudio
20. El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes eventos en los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:
- Hematemesis o sangrado gastrointestinal clínicamente significante.
- Hemoptisis clínicamente significante
21. Cualquier problema de malabsorción que, bajo la opinión del investigador, no asegurará la adecuada absorción del tratamiento del estudio.
22. Pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades previas al estado basal o hayan alcanzado un grado CTCAE ≤1 excepto para alopecia u otro acontecimiento adverso que no sea clínicamente relevante debido a cualquier terapia previa.
23. Historial de un trasplante de órgano.
24. Hipotiroidismo concomitante descompensado o disfunción tiroidea en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
25. Infección activa que requiera tratamiento sistémico en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
26. Herida / úlcera / fractura ósea grave que no haya cicatrizado en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
27. Desórdenes intestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas
28. Tratamiento concomitante con inductores potentes del citocromo P450, polipéptido 4 de la familia 3, subfamilia A (CYP3A4). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PHASE I
- Dose-limiting toxicity (DLT) of niraparib plus cabozantinib combination
PHASE II
- Six months progression-free survival (PFS) |
FASE I:
- Toxicidad limitante de dosis de la combinación de niraparib y cabozantinib.
FASE II:
- Progresión libre de enfermedad a los 6 meses. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PHASE I:
Any related ≥ Grade 3 AE which is unexpected in severity and/or duration compared to the known safety profiles of cabozantinib and niraparib when used as single agents, and that cannot be managed by dose modification (reduction or interruption) and adequate supportive care, and requires permanent discontinuation of cabozantinib and/or niraparib. Adverse events will be assessed using Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03.
PHASE II:
- Until progression based on investigator assessment determined by RECIST (version v1.1). |
FASE I:
Cualquier AE ≥ Grado 3 relacionado que sea inesperado en severidad y / o duración en comparación con los perfiles de seguridad conocidos de cabozantinib y niraparib cuando se usan como agentes únicos, y que no pueden ser manejados por modificación de la dosis (reducción o interrupción) y medidas de apoyo adecuadas, y requiere la interrupción permanente de cabozantinib y / o niraparib. Los eventos adversos se evaluarán utilizando los "Common Terminology Criteria for Adverse Events" versión 4.03.
FASE II:
- Hasta la progresión según la evaluación del investigador determinada por RECIST (versión v1.1). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PHASE I
- Safety profile of niraparib plus cabozantinib according to CTCAE v 4.03.
PHASE II
- Number and percentage of patients with each toxicity.
- Objective Response Rate (ORR)
- Disease Control Rate (DCR)
- Duration of response
- Overall Survival (OS) |
FASE I:
Perfil de seguridad de la combinación de niraparib y cabozantinib de acuerdo a los criterios del NCI-CTCAE v 4.03.
FASE II:
- Número y porcentaje de pacientes con cada toxicidad.
- Tase de respuesta objetiva (TRO)
- Tasa de beneficio clínico (TBC)
- Duración de la respuesta.
- Supervivencia global (SG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PHASE I:
- Toxicity will be described per patient, number and percentage of patients with each toxicity.
PHASE II
- Number and percentage of patients with each toxicity according to NCI-CTCAE v 4.03.
- Objective Response Rate (ORR) determined by RECIST (version v1.1).
- Disease Control Rate (DCR) determined by RECIST (version v1.1).
- Duration of response determined by RECIST (version v1.1).
- Overall Survival (OS) until withdrawal of consent, Lost to follow-up, Death from any cause or Termination of the study |
FASE I:
- La toxicidad será descrita por paciente. Se proporcionará número y porcentaje de pacientes con cada toxicidad
FASE II
- Número y porcentaje de pacientes con cada toxicidad de acuerdo a NCI-CTCAE v 4.03.
- Tasa de Respuesta Objetiva determinada por RECIST (versión v1.1).
- Tasa de beneficio clínico (TBC) determinada por RECIST (versióon v1.1).
- Duración de la respuesta determinada por RECIST (versión v1.1).
- Supervivencia Global (SG) hasta retirada de consentimiento, perdida de seguimiento, fallecimiento por cualquier causa o finalizacion del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose finding study |
| Búsqueda de dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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