| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| anemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia asociada a una nefropatía crónica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| anemia associated with chronic kidney disease |
| Anemia asociada a una nefropatía crónica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effect of daprodustat to epoetin alfa on Hgb efficacy when
administered three-times weekly to hemodialysis-dependent participants (noninferiority) |
| Comparar el efecto de daprodustat con la epoetina alfa sobre la eficacia en los valores de Hb cuando se administra tres veces por semana a pacientes dependientes de hemodiálisis (no inferioridad) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare daprodustat administered three-times weekly to epoetin alfa on the use of intravenous (IV) iron
- To compare the safety and tolerability of daprodustat administered three-times weekly to epoetin alfa
- To compare the effect of daprodustat administered three-times weekly to epoetin alfa on Hgb variability
- To compare daprodustat administered three-times weekly to epoetin alfa on the time to rescue
- To compare the effect of daprodustat administered three-times weekly to epoetin alfa on BP
- To generate pharmacokinetic parameters of daprodustat and predominant metabolites following three-times weekly dosing
- To compare daprodustat administered three-times weekly to epoetin alfa on global symptom severity and change |
- Comparar daprodustat administrado tres veces por semana con epoetina alfa en el uso de hierro intravenoso (IV)
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad de daprodstat administrado tres veces por semana con epoetina alfa
- Comparar el efecto sobre la variabilidad de la Hemoglobina de daprodustat administrado 3 veces por semana versus epoetina alfa.
- Comparar el efecto sobre el tiempo para el rescate de daprodustat administrado 3 veces por semana versus epoetina alfa.
- Comparar el efecto sobre la tensión arterial de daprodustat administrado 3 veces por semana versus epoetina alfa.
- Generar parámetros farmacocinéticos de daprodustat y los metabolitos predominantes tras la dosificación de tres veces por semana.
- Comparar Daprodustat administrado tres veces por semana y epoetina alfa en el cuestionario de severidad global de los síntomas y cambios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age: Participant must be 18 to 99 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
Note: Country-specific age requirements for Korea are provided in Appendix 8, Section 12.8.2 of the study protocol
2. RhEPO or its analogs: Use of any approved rhEPO or analog for at least 8 weeks prior to the screening visit and continuing during the screening period until randomization (Day 1).
3. Hemoglobin concentration (measured by HemoCue) within the following range:
Week -4: Hgb 8 to 11.5 g/dL1 (5 to 7.1 mmol/ L).
If Hgb is 11.6 to 11.9 g/dL2 (7.2 to 7.4 mmol/L), up to two retests are allowed; the retest value must be between 8 to 11.5 g/dL1 (5 to 7.1 mmol/ L).
Day 1: Hgb 8 to 11 g/dL1 (5 to 6.8 mmol/L) and receiving at least the minimum rhEPO or analog dose.
Hgb >11 to 11.5 g/dL1 (6.8 to 7.1 mmol/L) and receiving greater than the minimum rhEPO or analog dose.
4. Dialysis: On hemodialysis (including hemofiltration or hemodiafiltration) >90 days prior to screening and continuing during the screening period.
5. Frequency of Dialysis: On hemodialysis (in-center) ≥3 times per week.
6. Sex: Male and female participants are eligible. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 4), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 4 of the study protocol, or
A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 4 of the study protocol from at least 28 days prior to first dose of study treatment and for at least 28 days after the last dose of study treatment.
7. Informed Consent: Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 2 of the study protocol which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in the study protocol.
Note: Country-specific requirements for France for the informed consent process are provided in Appendix 8 of the study protocol (see Section 12.8.1, Item 3 for details).
8. Other Study Eligibility Criteria Consideration: In France, a participant will be
eligible for inclusion in this study if he or she is either affiliated to or beneficiary of a social security category.
Note: Country-specific requirements for France for inclusion in this study are
provided in Appendix 8 of the study protocol (see Section 12.8.1 Item 1 for details). |
1. Edad: El participante debe tener 18 a 99 años de edad inclusive en el momento de la firma del consentimiento informado.
Nota: Se proporcionan los requisitos de edad específicos del país para Corea en el Apéndice 8, sección 12.8.2.
2. RhEPO o sus análogos: Uso de rhEPO o análogos autorizados durante como mínimo 8 semanas antes de la visita de selección y continuación durante el periodo de selección hasta la aleatorización (día 1).
3. Concentración de hemoglobina (medida con HemoCue) en el intervalo siguiente:
Semana -4 Hb 8 a 11,5 g/d 1 (5 a 7,1 mmol/ l).
Si la Hb es de 11,6 a 11,9 g/dl2 (7,2 a 7,4 mmol/l), se permite repetir el análisis hasta dos veces; el valor de la prueba repetida debe estar entre 8 y 11,5 g/dl 1 (5 a 7,1 mmol/l).
Día 1 Hb 8 a 11 g/dl 1 (5 a 6,8 mmol/l) y recibir al menos la dosis mínima de rhEPO o su análogo.
Hb >11 a 11,5 g/dl 1 (6,8 a 7,1 mmol/l) y recibir más de la dosis mínima de rhEPO o su análogo.
4. Diálisis: En hemodiálisis (incluida hemofiltración o hemodiafiltración) >90 antes de la selección y con continuación después del periodo de selección.
5. Frecuencia de la diálisis: En hemodiálisis (en el centro) ≥3 veces por semana
6. Sexo: Podrán participar tanto varones como mujeres. Una mujer podrá participar si no está embarazada (véase el Apéndice 4) ni con lactancia materna, y se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
No es una mujer con capacidad reproductiva (MCR) como se define en el Apéndice 4, o
Es una MCR que se compromete a seguir las medidas anticonceptivas del Apéndice 4 desde, como mínimo, los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. Consentimiento informado: Capaces de otorgar su consentimiento informado firmado como se indica en el Apéndice 2, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el documento de consentimiento informado (DCI) y en este protocolo.
Nota: Los requisitos específicos del país para Francia para el proceso de consentimiento informado se proporcionan en Apéndice 8 (véase la sección 12.8.1, punto 3 para más detalles).
8. Otras consideraciones sobre los criterios de participación en el estudio: En Francia, un participante podrá optar por participar en este estudio si está afiliado o es beneficiario de alguna categoría de la seguridad social.
Nota: Los requisitos específicos del país para Francia para la inclusión en este estudio se proporcionan en Apéndice 8 (véase la sección 12.8.1, punto 1 para más detalles). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CKD Related Criteria
1. Kidney transplant: Planned living-related or living-unrelated kidney transplant within 52 weeks after randomization (Day 1).
Anemia Related Criteria
2. Ferritin: ≤100 ng/mL (≤100 μg/L), at screening.
3. Transferrin saturation (TSAT): ≤20%, at screening. If TSAT is 18 to 20%, then a retest using a new blood sample can be obtained within 7 days of the final laboratory report; the final retest value must be >20% to confirm eligibility.
4. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia.
5. Other causes of anemia: Conditions, other than anemia of CKD, which can affect erythropoiesis. A partial list can be found in the Study Reference Manual (SRM).
Cardiovascular Disease
6. MI or acute coronary syndrome within 8 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
7. Stroke or transient ischemic attack within 8 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
8. Heart failure (HF): Chronic Class IV HF, as defined by the New York Heart
Association (NYHA) functional classification system.
9. Current uncontrolled hypertension as determined by the investigator that would contraindicate the use of rhEPO.
10. Bazett’s correction of QTc interval (QTcB) at Day 1: QTcB >500 msec, or QTcB >530 msec in participants with bundle branch block. There is no QTc exclusion for participants with a predominantly ventricular paced rhythm.
Other Medical Conditions
11. Liver Disease: presence of any one of the following liver-related laboratory values or conditions, at screening, is exclusionary:
Alanine transaminase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN);
Bilirubin >1.5x ULN; or
NOTE: Isolated bilirubin >1.5x ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and
direct bilirubin <35%.
Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment, generally defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
NOTE: Stable chronic liver disease (including asymptomatic gallstones, chronic
hepatitis B or C, or Gilbert’s syndrome) are acceptable if participant otherwise meets entry criteria.
12. Gastrointestinal (GI) bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding ≤ 8 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
13. Malignancy: History of malignancy within 2 years prior to screening through to randomization (Day 1), currently receiving treatment for cancer, or complex kidney cyst (e.g., Bosniak Category IIF, III or IV) >3 cm.
Note: The only exception is localized squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has been definitively treated ≥8 weeks prior to screening.
Prior/Concomitant Therapy
14. Drugs and supplements: Use of a strong inhibitor of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) or a strong inducer of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
15. Severe allergic reactions: History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to excipients in the investigational product (refer to daprodustat IB), or epoetin alfa (refer to product labeling).
16. Other interventional study participation: Use of another investigational agent within 30 days or within five half-lives of the investigational agent (whichever is longer) or currently participating in a study of an investigational device prior to screening through to randomization (Day 1).
17. Prior treatment with daprodustat: Any prior treatment with daprodustat for treatment duration of >30 days.
Other Exclusions
18. Other Conditions: Any other condition, clinical or laboratory abnormality, or examination finding that the investigator considers would put the participant at unacceptable risk, which may affect study compliance (e.g., intolerance to rhEPO) or prevent understanding of the aims or investigational procedures or possible consequences of the study. |
Criterios relacionados con la IRC
1. Trasplante renal: Trasplante renal programado de un donante vivo emparentado o no emparentado en las 52 semanas siguientes a la aleatorización (día 1).
Criterios relacionados con la anemia
2. Ferritina: ≤100 ng/ml (≤100 µg/l), en la selección.
3. Saturación de transferrina (TSAT): ≤20 %, en la selección. Si la TSAT es del 18 al 20 %, se puede repetir el análisis usando una nueva muestra de sangre en el plazo de 7 días desde el informe final del laboratorio; el valor final del análisis repetido debe ser > 20 % para confirmar la elegibilidad.
4. Aplasias: Antecedentes de aplasia medular o de aplasia eritrocitaria pura.
5. Otras causas de anemia: Dolencias distintas de la IRC, que afecten a la eritropoyesis. Encontrará una lista parcial en el manual de referencia del estudio (MRE).
Enfermedad cardiovascular
6. IM o síndrome coronario agudo: entre las 8 semanas previas a la selección y la aleatorización (día 1).
7. Ictus o accidente isquémico transitorio: entre las 8 semanas previas a la selección y la aleatorización (día 1).
8. Insuficiencia cardíaca (IC): Insuficiencia cardíaca crónica de clase IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la NYHA.
9. Hipertensión no controlada actual conforme determine el investigador que contraindicaría el uso de rhEPO.
10. Corrección de Bazett del intervalo QTc (QTcB) el día 1: QTcB > 500 ms o QTcB > 530 ms en los participantes con bloqueo de rama. No se aplicará ningún criterio de exclusión basado en el QTc si el participante tiene un ritmo ventricular predominantemente regular.
Otros trastornos médicos:
11. Hepatopatía: La presencia de uno de los siguientes valores analíticos hepáticos o dolencias en la selección o administración es excluyente:
Alanina transaminasa (ALT) >2 x límite superior de la normalidad (LSN);
Bilirrubina >1,5x LSN; o
NOTA: Es aceptable una bilirrubina aislada > 1,5 x LSN si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35%.
Enfermedad hepática o biliar inestable actual conforme a la evaluación del investigador, definida de forma general por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
NOTA: Se aceptará la presencia de una hepatopatía estable (colelitiasis asintomática, hepatitis B o C crónica o síndrome de Gilbert) si el participante cumple los demás criterios de inclusión.
12. Hemorragia digestiva: Signos de úlcera gástrica, duodenal o esofágica sangrante activa O hemorragia digestiva clínicamente importante entre las 8 semanas previas a la selección y la aleatorización (día 1).
13. Neoplasias malignas: Antecedentes de neoplasia maligna en los 2 años previos al período comprendido entre la selección y la aleatorización (día 1) o tratamiento actual para el cáncer, o presencia de un quiste renal complejo (p. ej., categoría de Bosniak IIF, III o IV) >3 cm.
Nota: La única excepción es el carcinoma espinocelular o basocelular localizado de la piel que se haya tratado de forma definitiva 8 semanas antes de la selección.
Tratamiento previo/concomitante
14. Medicamentos y suplementos: Uso de inhibidores potentes de la CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo) o de un inductor potente de la CYP2C8 (p. ej., rifampina/rifampicina).
Experiencia previa/concurrente de estudios clínicos
15. Reacciones alérgicas graves: Antecedentes de reacción alérgica grave o anafiláctica, o de hipersensibilidad a los excipientes del producto en investigación véase el MI de daprodustat) o epoetina alfa (véase el etiquetado del producto).
16. Participación en otro estudio de intervención: Uso de otro fármaco en investigación en los 30 días anteriores o en un plazo previo de cinco semividas del fármaco en investigación (lo que suponga más tiempo) o participación actual en un estudio de un producto en investigación entre la selección y la aleatorización (día 1).
17. Tratamiento previo con daprodustat: Cualquier tratamiento previo con daprodustat durante >30 días.
Otras exclusiones
18. Otros trastornos: Cualquier otro trastorno, anomalía clínica o analítica, o resultado de una exploración que el investigador considere que suponga un riesgo inaceptable para el participante, que puedan afectar al cumplimiento del estudio (por ej., intolerancia a rhEPO) o que impidan comprender los objetivos, los procedimientos de investigación o las posibles consecuencias del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change in Hgb between baseline and over the evaluation period (EP, mean over Weeks 28 to 52) |
| La variación media de los valores de Hb entre el momento basal y durante el periodo de evaluación (PE, media entre las semanas 28 y 52) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Mean over Weeks 28, 32, 36, 40, 44, 48 and 52 |
| Media entre las Semanas 28, 32, 36, 40, 44, 48 y 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence and severity of AEs and serious adverse events (SAEs) including AEs of special interest and MACE
• Reasons for discontinuation of study treatment
- Absolute values and changes from baseline in laboratory parameters, BP and heart rate (HR)
- Hgb change from baseline to Week 52
- Percent of time Hgb in analysis range (10 to 11.5 g/dL) during the EP
- Number and percentage of responders, defined as mean Hgb within the Hgb analysis range 10 to 11.5 g/dL during the EP
- Time to stopping study treatment due to meeting rescue criteria
- Change from baseline in SBP, DBP and mean arterial pressure (MAP) at Week 52 and at the end of study treatment
- Number of BP exacerbation events per 100 patient years
- Number and percentage of participants with at least one BP exacerbation event during study
- Plasma daprodustat and predominant metabolite PK parameters pre-dose trough (Ctau) and Cmax
- Change from Baseline at Weeks 8,12, 28, and 52 in PGI-S |
- La incidencia e intensidad de los AA y los acontecimientos adversos graves (AAG), entre ellos, los AA de interés especial y AACI
- Motivos de la suspensión del tratamiento del estudio.
- Valores absolutos y variaciones con respecto al valor basal de los parámetros analíticos, la presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca (FC).
- Cambio en el valor de la Hemoglobina desde el valor basal a la semana 52.
- Porcentaje de tiempo en el que la Hemoglobina está en el rango de análisis (10-11.5 g/dL) en el periodo de evaluación.
- Número y porcentaje de respondedores, definido como la media de la HB dentro del rango de análisis (10-11.5 g/dL) en el periodo de evaluación.
- Tiempo de interrupción del tratamiento del studio debido a cumplir criterios de rescate.
- Cambio con respecto al valor basal en la Tensión arterial diastólica, sistólica y media de la tensión arterial en la semana 52 y al final del tratamiento del estudio.
- Número de eventos de exacerbación de Tensión Arterial
- Número y porcentaje de participantes con al menos un evento de exacerbación de Tensión arterial durante el estudio.
- Parámetros farmacocinéticos predosis en plasma de daprodustat y sus metabolites predominantes a través de la Ctau y Cmax
- Cambio en el cuestionario PGI-S con respecto a la basal en las semanas 8, 12, 28 y 52. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| various timepoints up to 52 weeks as outlined in the study protocol |
| varios momentos de evaluación hasta las 52 semanas como se describe en el Protocolo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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