Clinical Trial Results:
A Phase 3 randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group, multi-center study in hemodialysis participants with anemia of chronic kidney disease to evaluate the efficacy, safety and pharmacokinetics of three-times weekly dosing of daprodustat compared to recombinant human erythropoietin, following a switch from recombinant human erythropoietin or its analogs
Summary
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EudraCT number |
2017-004372-56 |
Trial protocol |
ES FR GB PL IT RO |
Global end of trial date |
19 Jun 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Jul 2021
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First version publication date |
04 Jul 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
204837
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
GlaxoSmithKline
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Sponsor organisation address |
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, United Kingdom,
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Public contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 8664357343, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Scientific contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 8664357343, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Nov 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jun 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the effect of daprodustat to epoetin alfa on hemoglobin (Hgb) efficacy when administered three-times weekly to hemodialysis-dependent participants (noninferiority).
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Protection of trial subjects |
Not applicable
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Sep 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 98
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 42
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 107
|
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Worldwide total number of subjects |
407
|
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EEA total number of subjects |
87
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
263
|
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From 65 to 84 years |
133
|
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85 years and over |
11
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Recruitment
|
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Recruitment details |
This was a multicenter study conducted at 90 centers in 13 countries. Participants were randomized to receive either Daprodustat or Epoetin alfa. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 595 participants were screened, of which 188 were screen failures. A total of 407 participants were enrolled in the study. | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor | |||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Daprodustat | |||||||||||||||
Arm description |
Participants received daprodustat tablets with titrated dose levels ranging from 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32 and 48 milligrams (mg) orally three-times weekly up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 grams per deciliter [g/dL]). In order to maintain the study blind, participants also received saline intravenous (IV) injection once weekly or three-times weekly depending on dose level, up to 52 weeks as an inactive treatment for the IV formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Daprodustat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Daprodustat tablets were given with titrated dose levels ranging from 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32 and 48 milligrams (mg) orally three-times weekly for 52 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Saline
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Saline was administered as an IV injection once weekly or three-times weekly, depending on dose level for 52 weeks.
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Arm title
|
Epoetin alfa | |||||||||||||||
Arm description |
Participants received epoetin alfa with titrated dose levels ranging from 1500 Units to 60,000 Units total weekly dose and administered as IV injection once weekly or three-times weekly depending on dose level up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 g/dL). In order to maintain the study blind, participants also received placebo tablets matching to daprodustat orally three-times weekly up to 52 weeks as an inactive treatment for the tablet formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Epoetin alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Epoetin alfa doses ranging from 1500 units to 60,000 units were administered as intravenous (IV) injections once weekly or three-times weekly, depending on dose level for 52 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Placebo matching daprodustat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo tablets matching daprodustat were given orally three-times weekly for 52 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Daprodustat
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Reporting group description |
Participants received daprodustat tablets with titrated dose levels ranging from 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32 and 48 milligrams (mg) orally three-times weekly up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 grams per deciliter [g/dL]). In order to maintain the study blind, participants also received saline intravenous (IV) injection once weekly or three-times weekly depending on dose level, up to 52 weeks as an inactive treatment for the IV formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Epoetin alfa
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Reporting group description |
Participants received epoetin alfa with titrated dose levels ranging from 1500 Units to 60,000 Units total weekly dose and administered as IV injection once weekly or three-times weekly depending on dose level up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 g/dL). In order to maintain the study blind, participants also received placebo tablets matching to daprodustat orally three-times weekly up to 52 weeks as an inactive treatment for the tablet formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Daprodustat
|
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Reporting group description |
Participants received daprodustat tablets with titrated dose levels ranging from 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32 and 48 milligrams (mg) orally three-times weekly up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 grams per deciliter [g/dL]). In order to maintain the study blind, participants also received saline intravenous (IV) injection once weekly or three-times weekly depending on dose level, up to 52 weeks as an inactive treatment for the IV formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | ||
Reporting group title |
Epoetin alfa
|
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Reporting group description |
Participants received epoetin alfa with titrated dose levels ranging from 1500 Units to 60,000 Units total weekly dose and administered as IV injection once weekly or three-times weekly depending on dose level up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 g/dL). In order to maintain the study blind, participants also received placebo tablets matching to daprodustat orally three-times weekly up to 52 weeks as an inactive treatment for the tablet formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | ||
Subject analysis set title |
Daprodustat 2 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 2 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 4 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 4 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 8 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 8 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 12 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 12 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 16 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 16 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 20 mg
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 20 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 24 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 24 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 32 mg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 32 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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Subject analysis set title |
Daprodustat 48 mg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received daprodustat tablets 48 mg orally three-times weekly at the time of the pharmacokinetic visit.
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End point title |
Mean change from Baseline in hemoglobin levels over the evaluation period (Week 28 to Week 52) | ||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected from participants for hemoglobin measurements. Hemoglobin during the evaluation period was defined as the mean of all available post-randomization hemoglobin values (on and off-treatment) during the evaluation period (Week 28 to Week 52). For the primary analysis, the missing post-Baseline hemoglobin values were imputed using pre-specified multiple imputations. Baseline value was the latest non-missing pre-dose assessment on or before the randomization date, including those from unscheduled visits. Change from Baseline was defined as the average of post-randomization values during the evaluation period minus Baseline value. Analysis was performed using the Analysis of Covariance (ANCOVA) model with terms for treatment, Baseline hemoglobin, and region. All Randomized (Intent-to-treat [ITT]) Population comprised of all randomized participants. Any participant who received a treatment randomization number was considered to have been randomized.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Pre-dose on Day 1) and evaluation period (Week 28 to Week 52)
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|
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Notes [1] - All Randomized (ITT) Population [2] - All Randomized (ITT) Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Epoetin alfa v Daprodustat
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
407
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [3] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Least square (LS) mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.05
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.21 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||
Notes [3] - Non-inferiority was to be established if the lower limit of the two-sided 95 percent (%) confidence interval (CI) for the treatment difference is greater than the pre-specified non-inferiority margin of -0.75 g/dL. |
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|||||||||||||
End point title |
Mean average monthly on-treatment intravenous (IV) iron dose per participant | ||||||||||||
End point description |
Average monthly IV iron dose (mg) per participant during Day 1 to Week 52 was determined by calculating the total IV iron dose per participant from Day 1 to Week 52 while the participant was on study treatment and dividing by (the number of days the participant was on study treatment divided by 30.4375 days). Analysis was performed using the ANCOVA model with terms for treatment, Baseline monthly IV iron dose, and region. Only those participants with data available at specified time points were analyzed.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Day 1 to Week 52
|
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|
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Notes [4] - All Randomized (ITT) Population [5] - All Randomized (ITT) Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
406
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3354 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-8.12
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-45.66 | ||||||||||||
upper limit |
29.41 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in hemoglobin levels at Week 52 | ||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected from participants for hemoglobin measurements. Baseline value was the latest non-missing pre-dose assessment on or before the randomization date, including those from unscheduled visits. Change from Baseline was defined as the post-randomization visit value minus Baseline value. Analysis was performed using a mixed model repeated measures (MMRM) model fitted to hemoglobin data collected after Baseline up to Week 52, excluding values collected during the stabilization period (Day 1 to Week 28). The model included factors for treatment, time, region, Baseline hemoglobin and Baseline hemoglobin by time and treatment by time interaction terms. Only those participants with data available at specified time points were analyzed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Pre-dose on Day 1) and Week 52
|
||||||||||||
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Notes [6] - All Randomized (ITT) Population [7] - All Randomized (ITT) Population |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
380
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [8] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.14
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.37 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||
Notes [8] - Non-inferiority was to be established if the lower limit of the two-sided 95 % CI for the treatment difference is greater than the pre-specified non-inferiority margin of -0.75 g/dL. |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of time with hemoglobin in the analysis range (10 to 11.5 grams/deciliter) over evaluation period (Week 28 to Week 52) | ||||||||||||
End point description |
Participants received treatment during the study to achieve or maintain hemoglobin level in the target range. Percentage of time for which hemoglobin level was maintained within the analysis range (10 to 11.5 grams/deciliter) has been presented. Only those participants with at least one evaluable hemoglobin value during the evaluation period were analyzed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 28 to Week 52
|
||||||||||||
|
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Notes [9] - All Randomized (ITT) Population [10] - All Randomized (ITT) Population |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hodges-Lehmann Estimate of Treatment Difference has been reported.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
322
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [11] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0034 | ||||||||||||
Method |
Van Elteren's test | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
11.18
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.83 | ||||||||||||
upper limit |
19.56 | ||||||||||||
Notes [11] - Non-inferiority was to be established if the lower limit of the two-sided 95% CI for the treatment difference was above the non-inferiority margin of - 15%. |
|
||||||||||
End point title |
Number of hemoglobin responders in the hemoglobin analysis range (10 to 11.5 grams/deciliter) over evaluation period (Week 28 to Week 52) | |||||||||
End point description |
Mean hemoglobin during the evaluation period was defined as the mean of all evaluable hemoglobin values during the evaluation period (Week 28 to Week 52) including any evaluable unscheduled hemoglobin values that were taken during this time period. Hemoglobin responders were defined as the number of participants with a mean hemoglobin during the evaluation period that falls within the hemoglobin analysis range of 10-11.5 grams/deciliter. Only those participants with at least one evaluable hemoglobin value during the evaluation period were analyzed.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Week 28 to Week 52
|
|||||||||
|
||||||||||
Notes [12] - All Randomized (ITT) Population [13] - All Randomized (ITT) Population |
||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
322
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.0007 | |||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Difference in response rate | |||||||||
Point estimate |
0.1645
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.06 | |||||||||
upper limit |
0.27 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of participants permanently stopping study treatment due to meeting rescue criteria | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants permanently stopping study treatment due to meeting rescue criteria has been presented.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 52
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [14] - All Randomized (ITT) Population [15] - All Randomized (ITT) Population |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio is estimated using a Cox proportional hazard regression model adjusted for treatment group and region.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
407
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.5308 | ||||||||||||
Method |
Wald test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.26 | ||||||||||||
upper limit |
4.22 |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and mean arterial pressure (MAP) at Week 52 | |||||||||||||||||||||
End point description |
Measurements for SBP, DBP and MAP were taken with the participant in a semi-supine or seated position in the dialysis chair after at least a 5-minute rest period. MAP is the average BP in an individual's arteries during a single cardiac cycle. Baseline value was the latest non-missing pre-dose assessment on or before the randomization date, including those from unscheduled visits. Change from Baseline was defined as the on-treatment visit value minus Baseline value. Analysis was performed using MMRM model with treatment group, time, region, Baseline value, Baseline value*time, treatment group*time as variables. Only those participants with data available at specified time points were analyzed.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week -4 ) and Week 52
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Notes [16] - All Randomized (ITT) Population [17] - All Randomized (ITT) Population |
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
SBP
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
399
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.083 | |||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.73
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-9.03 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.56 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
DBP
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
399
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.057 | |||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.23
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.99 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.54 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MAP
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
399
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.059 | |||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.6
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-5.86 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.67 |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in SBP, DBP and MAP at end of treatment | |||||||||||||||||||||
End point description |
Measurements for SBP, DBP and MAP were taken with the participant in a semi-supine or seated position in the dialysis chair after at least a 5-minute rest period. MAP is the average BP in an individual's arteries during a single cardiac cycle. Baseline value was the latest non-missing pre-dose assessment on or before the randomization date, including those from unscheduled visits. Change from Baseline was defined as the last on-treatment visit value minus Baseline value. Analysis was performed using ANCOVA model with terms for treatment group, region and Baseline value. Adjusted mean and standard error have been presented. Only those participants with data available at specified time points were analyzed.
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Week -4) and end of treatment (last on-treatment value until Week 52)
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Notes [18] - All Randomized (ITT) Population [19] - All Randomized (ITT) Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
SBP
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
406
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.407 | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.5
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.73 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
3.72 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
DBP
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
406
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.179 | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.05
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.29 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.19 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MAP
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
406
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.261 | |||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.86
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.5 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.78 |
|
|||||||||||||
End point title |
Blood pressure (BP) exacerbation event rate per 100 participant years | ||||||||||||
End point description |
BP exacerbation event is defined (based on post-dialysis BP) as SBP >=25 mmHg increased from Baseline or SBP >=180 mmHg; or DBP >=15 mmHg increased from Baseline or DBP >=110 mmHg. The BP exacerbation events per 100 participant years was estimated using the Negative Binomial Model. Only those participants with data available at specified time points were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 52 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [20] - All Randomized (ITT) Population [21] - All Randomized (ITT) Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
406
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0093 | ||||||||||||
Method |
Negative binomial model | ||||||||||||
Parameter type |
Ratio of exacerbation rate | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.52 | ||||||||||||
upper limit |
0.94 |
|
||||||||||
End point title |
Number of participants with at least one BP exacerbation event during the study | |||||||||
End point description |
BP exacerbation (based on post-dialysis BP) is defined as: SBP >=25 mmHg increased from Baseline or SBP >=180mmHg; or DBP >=15 mmHg increase from Baseline or DBP >=110 mmHg. Number of participants with at least 1 BP exacerbation event have been reported. Only those participants with data available at specified time points were analyzed.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Up to 52 weeks
|
|||||||||
|
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Notes [22] - All Randomized (ITT) Population [23] - All Randomized (ITT) Population |
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Change from Baseline at Weeks 8, 12, 28 and 52 in Patient Global Impression of Severity (PGI-S) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The PGI-S is a 1-item questionnaire designed to assess participant’s impression of disease severity of their anemia of Chronic kidney disease (CKD). It is measured on a 5-point disease severity scale ranging from 0 (absent) to 4 (very severe), higher score indicates more disease severity. Baseline value was the latest non-missing pre-dose assessment on or before the randomization date, including those from unscheduled visits. Change from Baseline in on-treatment PGI-S scores was defined as the on-treatment visit value minus Baseline value. Analysis was performed using MMRM model fitted from Baseline up to Week 52 with factors for treatment, time, region, Baseline value and Baseline value by time and treatment by time interactions. Only those participants with data available at specified time points were analyzed (represented as n=X in the category titles).
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (Pre-dose on Day 1) and Weeks 8, 12, 28, 52
|
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|
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Notes [24] - All Randomized (ITT) Population [25] - All Randomized (ITT) Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 8
|
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Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
407
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0323 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.15
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.32 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.01 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 12
|
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Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
407
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0921 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.12
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.29 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.06 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 28
|
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Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
407
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1291 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.11
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.29 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.08 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 52
|
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Comparison groups |
Daprodustat v Epoetin alfa
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
407
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0859 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.15
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.36 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.06 |
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End point title |
Pre-dose trough concentration (Ctau) of daprodustat (GSK1278863) and its metabolites GSK2391220 (M2), GSK2487818 (M4), GSK2506102 (M5), GSK2506104 (M3), GSK2531398 (M6) and GSK2531401 (M13) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected at indicated time points for pharmacokinetic analysis of daprodustat (GSK1278863) and its metabolites: GSK2391220 (M2), GSK2487818 (M4), GSK2506102 (M5), GSK2506104 (M3), GSK2531398 (M6) and GSK2531401 (M13). Pharmacokinetic Population comprised of all randomized participants for whom a post-Baseline pharmacokinetic sample was obtained and analyzed. Only those participants with data available at specified time points were analyzed (represented as n=X in the category titles). 99999 indicates that data was not available as geometric coefficient of variation could not be calculated for single participant.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Pre-dose on Day 1; Pre-dose and at 0.5, 1, 2, 3 hours post-dose on any one post-Baseline visit day between Week 8 and Week 52
|
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Notes [26] - Pharmacokinetic Population [27] - Pharmacokinetic Population [28] - Pharmacokinetic Population [29] - Pharmacokinetic Population [30] - Pharmacokinetic Population [31] - Pharmacokinetic Population [32] - Pharmacokinetic Population [33] - Pharmacokinetic Population [34] - Pharmacokinetic Population |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum observed concentration (Cmax) of daprodustat (GSK1278863) and its metabolites GSK2391220 (M2), GSK2487818 (M4), GSK2506102 (M5), GSK2506104 (M3), GSK2531398 (M6) and GSK2531401 (M13) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected at indicated time points for pharmacokinetic analysis of daprodustat (GSK1278863) and its metabolites: GSK2391220 (M2), GSK2487818 (M4), GSK2506102 (M5), GSK2506104 (M3), GSK2531398 (M6) and GSK2531401 (M13). Only those participants with data available at specified time points were analyzed (represented as n=X in the category titles).
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Pre-dose on Day 1; Pre-dose and at 0.5, 1, 2, 3 hours post-dose on any one post-Baseline visit day between Week 8 and Week 52
|
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|
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Notes [35] - Pharmacokinetic Population [36] - Pharmacokinetic Population [37] - Pharmacokinetic Population [38] - Pharmacokinetic Population [39] - Pharmacokinetic Population [40] - Pharmacokinetic Population [41] - Pharmacokinetic Population [42] - Pharmacokinetic Population [43] - Pharmacokinetic Population |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment emergent serious adverse events (SAEs) and non-serious adverse events (non-serious AEs) were collected up to 52 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population was used to assess SAEs and non-serious AEs, which comprised of all randomized participants who have taken at least 1 dose of study treatment. One participant from Randomized (ITT) Population (N=407) did not receive study treatment, hence was not included in Safety Population (N=406).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Daprodustat
|
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Reporting group description |
Participants received daprodustat tablets with titrated dose levels ranging from 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32 and 48 milligrams (mg) orally three-times weekly up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 grams per deciliter [g/dL]). In order to maintain the study blind, participants also received saline intravenous (IV) injection once weekly or three-times weekly depending on dose level, up to 52 weeks as an inactive treatment for the IV formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Epoetin alfa
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Reporting group description |
Participants received epoetin alfa with titrated dose levels ranging from 1500 Units to 60,000 Units total weekly dose and administered as IV injection once weekly or three-times weekly depending on dose level up to 52 weeks. Study treatment was dose-titrated to achieve and maintain hemoglobin in the target range (10 to 11 g/dL). In order to maintain the study blind, participants also received placebo tablets matching to daprodustat orally three-times weekly up to 52 weeks as an inactive treatment for the tablet formulation. All participants were followed up at 4 to 6 weeks after last dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |