| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| anemia associated with chronic kidney disease |
| anemia associata a malattia renale cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| anemia associated with chronic kidney disease |
| anemia associata a malattia renale cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the effect of daprodustat to epoetin alfa on Hgb efficacy when administered three-times weekly to hemodialysis-dependent participants (noninferiority) |
| Confrontare l’effetto di daprodustat con quello dell’epoetina alfa sull’efficacia in termini di Hgb, se somministrato tre volte a settimana in partecipanti emodializzati (non inferiorità). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare daprodustat administered three-times weekly to epoetin
alfa on the use of intravenous (IV) iron
•To compare the safety and tolerability of daprodustat administered
three-times weekly to epoetin alfa
•To compare the effect of daprodustat administered three-times weekly
to epoetin alfa on Hgb variability
•To compare daprodustat administered three-times weekly to epoetin
alfa on the time to rescue
•To compare the effect of daprodustat administered three-times weekly
to epoetin alfa on BP
•To generate pharmacokinetic parameters of daprodustat and
predominant metabolites following three-times weekly dosing
•To compare daprodustat administered three-times weekly to epoetin
alfa on global symptom severity and change |
•Confrontare daprodustat somministrato tre volte a settimana con epoetina alfa per quanto riguarda l’utilizzo di ferro per via endovenosa (ev).
•Confrontare la sicurezza e la tollerabilità di daprodustat (somministrato tre volte a settimana) rispetto a epoetina alfa.
•Confrontare l’effetto di daprodustat somministrato 3 volte a settimana con quello di epoetina alfa sulla variabilità di Hgb
• Confrontare l’effetto di daprodustat somministrato 3 volte a settimana con quello di epoetina alfa sul tempo alla terapia di supporto
• Confrontare l’effetto di daprodustat somministrato 3 volte a settimana con quello di epoetina alfa sulla BP
• Ottenere parametri di farmacocinetica di daprodustat e i metaboliti predominanti dopo il dosaggio trisettimanale.
• Confrontare l’effetto di daprodustat somministrato 3 volte a settimana con quello di epoetina alfa sulla gravità complessiva dei sintomi e sulla sua variazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age: Participant must be 18 to 99 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
Note: Country-specific age requirements for Korea are provided in Appendix 8, Section 12.8.2 of the study protocol
2. RhEPO or its analogs: Use of any approved rhEPO or analog for at least 8 weeks
prior to the screening visit and continuing during the screening period until randomization (Day 1).
3. Hemoglobin concentration (measured by HemoCue) within the following range:
Week -4: Hgb 8 to 11.5 g/dL1 (5 to 7.1 mmol/ L).
If Hgb is 11.6 to 11.9 g/dL2 (7.2 to 7.4 mmol/L), up to two retests are allowed; the retest value must be between 8 to 11.5 g/dL1 (5 to 7.1 mmol/ L).
Day 1: Hgb 8 to 11 g/dL1 (5 to 6.8 mmol/L) and receiving at least the minimum rhEPO or analog dose 3.
Hgb >11 to 11.5 g/dL1 (6.8 to 7.1 mmol/L) and receiving greater than the minimum rhEPO or analog dose 3.
4. Dialysis: On hemodialysis (including hemofiltration or hemodiafiltration) >90 days prior to screening and continuing during the screening period.
5. Frequency of Dialysis: On hemodialysis (in-center) =3 times per week.
6. Sex: Male and female participants are eligible. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 4), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 4 of the study protocol, or
A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 4 of the study protocol from at least 28 days prior to first dose of study treatment and for at least 28 days after the last dose of study treatment.
7. Informed Consent: Capable of giving signed informed consent as described in
Appendix 2 of the study protocol which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in the study protocol.
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1. Età: il partecipante deve avere un’età compresa tra 18 e 99 anni inclusi al momento della firma del consenso.
2. RhEPO o relativi analoghi: uso di qualsiasi rhEPO approvata o relativo analogo per almeno 8 settimane prima della visita di screening e che prosegue per il periodo di screening fino alla randomizzazione (Giorno 1).
3. Emoglobina (HgB): valore di Hgb (misurato con HemoCue) nei seguenti intervalli:
Settimana -4: • Hgb da 8 a 11,5 g/dL 1 (da 5 a 7,1 mmol/ L). • Se Hgb è compresa tra 11,6 e 11,9 g/dL 2 (7,2-7,4 mmol/L), sono consentite fino a due ripetizioni del test; il valore ottenuto dopo la ripetizione del test deve essere compreso tra 8 e 11,5 g/dL 1 (da 5 a 7,1 mmol/ L).
Giorno 1 Hgb da 8 a 11 g/dL 1 (da 5 a 6,8 mmol/L) e in trattamento almeno con la dose minima di rhEPO o del relativo analogo. 3.
Hgb da >11 a 11,5 g/dL 1 (da 6,8 a 7,1 mmol/L) e in trattamento con una dose superiore alla dose minima di rhEPO o del relativo analogo
4 Dialisi: in emodialisi (compresa l’emofiltrazione o l’emodiafiltrazione) da più di 90 giorni prima dello screening e prosecuzione del trattamento durante il periodo di screening.
5 Frequenza della dialisi: in emodialisi ospedaliera almeno 3 volte a settimana.
6 Sesso: sono eleggibili maschi e femmine. Le donne sono eleggibili se non sono in gravidanza (si veda l’Appendice 4 del protocollo) o in allattamento, e se risulta applicabile almeno una delle seguenti condizioni:
• non si tratta di una donna potenzialmente fertile, secondo la definizione riportata nell’Appendice 4 del protocollo, oppure
• si tratta di una donna potenzialmente fertile che acconsente a seguire le linee guida sulla contraccezione riportate nell’Appendice 4 del protocollo a partire dai 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio e per almeno 28 giorni dall’ultima dose.
7 Consenso informato: soggetti in grado di fornire e firmare il proprio consenso informato, come descritto nell’Appendice 2 del protocollo, che presuppone la conformità ai requisiti e alle limitazioni enumerati nel modulo di consenso informato e nel protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CKD Related Criteria:
1. Kidney transplant: Planned living-related or living-unrelated kidney transplant
within 52 weeks after randomization (Day 1).
Anemia Related Criteria
2. Ferritin: =100 ng/mL (=100 µg/L), at screening.
3. Transferrin saturation (TSAT): =20%, at screening. If TSAT is 18 to 20%, then a
retest using a new blood sample can be obtained within 7 days of the final laboratory report; the final retest value must be >20% to confirm eligibility.
4. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia.
5. Other causes of anemia: Conditions, other than anemia of CKD, which can affect erythropoiesis. A partial list can be found in the Study Reference Manual (SRM).
Cardiovascular Disease
6. MI or acute coronary syndrome within 8 weeks prior to screening through to
randomization (Day 1).
7. Stroke or transient ischemic attack within 8 weeks prior to screening through to randomization (Day 1).
8. Heart failure (HF): Chronic Class IV HF, as defined by the New York Heart
Association (NYHA) functional classification system.
9. Current uncontrolled hypertension as determined by the investigator that would contraindicate the use of rhEPO.
10. Bazett’s correction of QTc interval (QTcB) at Day 1: QTcB >500 msec, or QTcB
>530 msec in participants with bundle branch block. There is no QTc exclusion for
participants with a predominantly ventricular paced rhythm.
Other Medical Conditions
11. Liver Disease: presence of any one of the following liver-related laboratory values or conditions, at screening, is exclusionary:
Alanine transaminase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN);
Bilirubin >1.5x ULN; or
NOTE: Isolated bilirubin >1.5x ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and
direct bilirubin <35%.
Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment, generally defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
NOTE: Stable chronic liver disease (including asymptomatic gallstones, chronic
hepatitis B or C, or Gilbert’s syndrome) are acceptable if participant otherwise meets entry criteria.
12. Gastrointestinal (GI) bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal or esophageal ulcer disease OR clinically significant GI bleeding = 8 weeks prior to
screening through to randomization (Day 1).
13. Malignancy: History of malignancy within 2 years prior to screening through to randomization (Day 1), currently receiving treatment for cancer, or complex kidney cyst (e.g., Bosniak Category IIF, III or IV) >3 cm.
Note: The only exception is localized squamous cell or basal cell carcinoma of the
skin that has been definitively treated =8 weeks prior to screening.
Prior/Concomitant Therapy
14. Drugs and supplements: Use of a strong inhibitor of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) or a strong inducer of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
15. Severe allergic reactions: History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to excipients in the investigational product (refer to daprodustat IB), or epoetin alfa (refer to product labeling).
16. Other interventional study participation: Use of another investigational agent
within 30 days or within five half-lives of the investigational agent (whichever is
longer) or currently participating in a study of an investigational device prior to
screening through to randomization (Day 1).
17. Prior treatment with daprodustat: Any prior treatment with daprodustat for
treatment duration of >30 days.
Other Exclusions
18. Other Conditions:please refer to Study Protocol |
| Criteri correlati alla CKD 1.Trapianto renale:trapianto renale da donatore vivente, con/senza legami di parentela,pianificato entro 52 sett succ alla randomizz (Giorno 1).Criteri correlati all’anemia 2.Ferritina: valore =100 ng/mL (=100 µg/L) allo screening. 3.Saturaz transferrina (TSAT):valore =20% allo screening.Se valore è tra 18% e 20% si potrà ripetere il test con nuovo campione di sangue entro 7 gg dal referto di laboratorio finale;per conferma eleggibilità, valore finale dopo la ripetiz del test dovrà essere >20%. 4.Aplasia: anamnesi aplasia midollare o aplasia eritroide pura. 5.Altre cause di anemia: condiz diverse dall’anemia associata a CKD che possono influire su eritropoiesi.Nel manuale studio (Study Reference Manual) è disponibile elenco parziale. Mal cardiovascolari 6.Infarto miocardico o sindrome coronarica acuta nelle 8 sett prec lo screening e fino a randomizz (Giorno 1). 7.Ictus o attacco ischemico transitorio: nelle 8 sett prec lo screening e fino a randomizz (Giorno 1). 8.Insuff cardiaca: insuff cardiaca cronica di cl IV, definita in base a sistema di classificaz funzionale della New York Heart Association (NYHA).9.Ipertensione non controllata: presenza determinata dallo sperimentatore che potrebbe essere 1 controindicaz all’uso di rhEPO. 10.Intervallo QT corretto secondo formula di Bazzett (QTcB): al Giorno 1 QTcB >500 ms o QTcB >530 ms nei partecipanti con blocco di branca. Non è prevista esclusione per QTc nei paz con ritmo prevalent indotto da pacemaker. Altre condiz cliniche 11.Disturbi epatici: presenza allo screening di 1 dei seg valori di funzionalità epatica o condiz è motivo di esclusione: • Alanina aminotransferasi (ALT) >2 volte il limite sup della norma (ULN). •Bilirubina >1,5 volte l’ULN; oppure.NOTA: un valore isolato di bilirubina >1,5 x ULN è accettabile a condiz che bilirubina sia frazionata e che bilirubina diretta sia <35%. •Mal instabile del fegato o delle vie biliari in corso secondo valutaz dello sperimentatore,definita in genere dalla presenza di ascite,encefalopatia,coagulopatia,ipoalbuminemia,varici esofagee o gastriche,ittero persistente o cirrosi. NOTA:la presenza di 1 malattia epatica cronica stabile (es. calcoli asintomatici,epatite B o C cronica,o sindrome di Gilbert) è accettabile se partecipante soddisfa tutti gli altri criteri. 12.Sanguinamento gastrointest: evidenza di ulcera gastrica,duodenale o esofagea con sanguinam attivo O sanguinam gastrointest clinic significativo da 8 sett prima dello screening e fino alla randomizz (Giorno 1). 13.Neoplasia maligna:anamnesi di neoplasia maligna nei 2 anni prec lo screening e fino alla randomizz (Giorno 1), attualmente sottoposto a trattam antitumorale o cisti renale complessa (es. categ II F, III o IV di Bosniak) >3 cm. NOTA:unica eccez è carcinoma localizzato baso- o squamocellulare della cute trattato in via definitiva almeno 8 settim prima dello screening.Terapia prec/concomitante 14.Farmaci e integratori: utilizzo di forte inibitore del CYP2C8 (es. gemfibrozil) o di forte induttore del CYP2C8 (es. rifampicina). Esperienza in studi clin prec/concomitanti 15. Reaz allergiche gravi:anamnesi positiva per gravi reaz allergiche o anafilattiche o ipersensibilità a eccipienti del prod sperimentale (v. Dossier per lo Sperimentatore di daprodustat) o dell’epoetina alfa (v. Riass Caratteristiche del Prodotto). 16.Partecipaz ad altro studio interventistico: assunz di altro farmaco speriment entro 30 gg (o entro 5 emivite del farmaco se il periodo è più lungo) o partecipaz ad 1 studio su dispositivo sperimentale prima dello screening e fino alla randomizz (Giorno 1). 17.Trattamento pregresso con daprodustat: qualsiasi trattam pregr con daprodustat della durata di >30 gg. Altre esclusioni 18.Altre condizioni: si prega fare rif. Al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change in Hgb between baseline and over the evaluation period
(EP, mean over Weeks 28 to 52) |
| Variazione media nell’Hgb tra il basale e il periodo di valutazione (media dalla settimana 28 alla settimana 52) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Mean over Weeks 28, 32, 36, 40, 44, 48 and 52 |
| media dalla settimana 28,32, 36, 40, 44, 48 e 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Incidence and severity of AEs and serious adverse events (SAEs) including AEs of special interest and MACE • Reasons for discontinuation of study treatment • Absolute values and changes from baseline in laboratory parameters, BP and heart rate (HR) • Hgb change from baseline to Week 52 • Percent of time Hgb in analysis range (10 to 11.5 g/dL) during the EP • Number and percentage of responders, defined as mean Hgb within the Hgb analysis range 10 to 11.5 g/dL during the EP • Time to stopping study treatment due to meeting rescue criteria • Change from baseline in SBP, DBP and mean arterial pressure (MAP) at Week 52 and at the end of study treatment • Number of BP exacerbation events per 100 patient years • Number and percentage of participants with at least one BP exacerbation event during study • Plasma daprodustat and predominant metabolite PK parameters predose trough (Ctau) and Cmax • Change from Baseline at Weeks 8,12, 28, and 52 in PGI-S |
| Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi seri (SAE), tra cui AE di particolare interesse ed eventi ritenuti eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE: mortalità per tutte le cause, IM non fatale e ictus non fatale). •Ragioni di interruzione del trattamento in studio. • Valori assoluti e variazioni dei parametri di laboratorio, della PA e della frequenza cardiaca (FC). •Variazione di Hgb tra il basale e la settimana 52 •% di tempo con valori di Hgb nel range (10-11.5 g/dL) durante il periodo di valutazione •N (%) di soggetti responder, con un valore medio di Hgb nel range (10-11.5 g/dL) durante il periodo di valutazione. •Tempo all’interruzione del trattamento per raggiungimento dei criteri per la terapia di supporto •Variazione di SBP, DBP, MAP dal basale alla settimana 52 e alla fine del trattamento. •Numero di eventi di peggioramento del controllo pressorio per 100 anni-paziente • N (%) di soggetti con almeno un evento di peggioramento del controllo pressorio durante lo studio • Concentrazione di daprodustat nel sangue, parametri di farmacocinetica M2, M3, M4, M5, M6 e M13 minimo pre-dose (Ctau) e Cmax • Variazione rispetto al basale alle settimane 8,12, 28, 52 nel punteggio PGI-S |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| various timepoints up to 52 weeks as outlined in the study protocol |
| vari tempi di rilevazione fino alla settimana 52 come indicato nel protocollo di studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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