| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Endometrial Cancer |
| Tumore avanzato dell’endometrio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Endometrial Cancer [cancer of the lining of the uterus (or womb)] |
| Tumore avanzato dell’endometrio [tumore del rivestimento dell’utero (o grembo)] |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate that lenvatinib in combination with pembrolizumab is superior to Treatment of Physician’s Choice (TPC) in improving progression-free survival (PFS).
- To demonstrate that lenvatinib in combination with pembrolizumab is superior to TPC in improving overall survival (OS). |
- Dimostrare che lenvatinib in combinazione con pembrolizumab è superiore al trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
- Dimostrare che lenvatinib in combinazione con pembrolizumab è superiore al TPC nel migliorare la sopravvivenza complessiva (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the objective response rate (ORR) of participants treated with lenvatinib in combination with pembrolizumab versus TPC by BICR.
- To evaluate the impact of treatment on Health-Related Quality of Life (HRQoL) as assessed by using the global score of the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 for participants treated with lenvatinib in combination with pembrolizumab versus TPC in pMMR and in all-comer participants.
- To assess safety and tolerability of treatment with lenvatinib in combination with pembrolizumab versus TPC in pMMR participants and in all-comer participants.
- To characterize the population pharmacokinetics (PK) of lenvatinib when co-administered with pembrolizumab in pMMR participants and in all-comer participants.
- To assess the exposure/response relationship between exposure to lenvatinib and efficacy/safety, if possible, using a mechanistic model-based approach in pMMR participants and in all-comer participants. |
- Confrontare il tasso di risposta obiettiva(ORR) di partecip trattate con lenvatinib in combinaz con pembro rispetto al TPC, come valutato mediante BICR.
- Esaminare l’impatto del trattam sulla qualità della vita correlata alla salute (HRQoL), come valutato utilizzando il punteggio globale del quest. QLQ-C30 dell'EORTC per partecip trattate con lenvatinib in combinaz con pembro rispetto al TPC in pMMR e in tutte le partecip.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattam con lenvatinib in combinaz con pembro rispetto al TPC in partecipanti con sistema di riparazione dei mismatch attivo (pMMR) e in tutte le partecipanti.
- Caratteriz la farmacocinetica (PK) di popolaz di lenvatinib quando co-somministrato con pembro in partecipanti pMMR e in tutte le partecipanti.
- Valutare la relaz. esposizione/risposta tra l’esposiz a lenvatinib e l’efficacia/la sicurezza, se possibile, utilizzando un approccio meccanicistico basato su modello in partecipanti pMMR e in tutte le partecipanti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed diagnosis of endometrial carcinoma.
2. Documented evidence of advanced, recurrent or metastatic EC.
3. Radiographic evidence of disease progression after 1 prior systemic, platinum-based
chemotherapy regimen for EC. Participants may have received up to 1 additional line of
platinum-based chemotherapy if given in the neoadjuvant or adjuvant treatment setting.
4. Available historical or fresh tumor biopsy specimen for determination of MMR status.
5. At least 1 measurable target lesion according to RECIST 1.1 and confirmed by BICR,
including the following criteria:
- Non-nodal lesion that measures >=1.0 cm in the longest diameter
- Lymph node (LN) lesion that measures as >=1.5 cm in the short axis
- The lesion is suitable for repeat measurement using computed tomography/magnetic
resonance imaging (CT/MRI). Lesions that have had external beam radiotherapy (EBRT) or
locoregional therapy must show radiographic evidence of subsequent growth.
6. ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days of starting study treatment.
7. Female participants age >=18 years and considered an adult per local regulations at
the time of informed consent.
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not
breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a WOCBP
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period
and for at least 120 days (for participants treated with lenvatinib plus pembrolizumab)
or at least 180 days (for participants treated with TPC) after the last dose of study
treatment.
9. The participant provides written informed consent for the study.
10. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive
medications, defined as BP <=150/90 mm Hg at Screening and no change in antihypertensive
medications within 1 week before C1D1.
11. Have adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days prior to the
start of study treatment. |
1. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma dell’endometrio.
2. Evidenza documentata di EC avanzato, ricorrente o metastatico.
3. Evidenza radiologica di progressione della malattia dopo 1 regime sistemico
precedente di chemioterapia a base di platino per EC.Le partecipanti possono aver
ricevuto un trattamento aggiuntivo di chemioterapia a base di platino, se previsto nel
trattamento adiuvante o neoadiuvante.
4. Disponibilità di un campione storico o fresco di biopsia tumorale per la
determinazione dello stato MMR.
5. Almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e confermata mediante
BICR, inclusi i seguenti criteri:
- Lesione non linfonodale che misuri >=1,0 cm nel diametro maggiore.
- Lesione linfonodale (LN) che misuri >=1,5 cm nell’asse corto.
- Lesione idonea a misurazioni ripetute mediante tomografia computerizzata/risonanza
magnetica (TC/RM). Le lesioni sottoposte a radioterapia a fasci esterni (EBRT) o a
terapia locoregionale devono mostrare evidenza radiologica di successiva crescita.
6. Stato di validità ECOG pari a 0 o 1 entro 7 giorni dall’avvio del trattamento dello
studio.
7. Partecipanti di sesso femminile di età >=18 anni e considerate adulte secondo la
normativa locale alla data del consenso informato.
8. Una partecipante di sesso femminile è idonea alla partecipazione qualora non sia in
stato di gravidanza, non stia allattando e soddisfi almeno una delle seguenti
condizioni:
a.) Non sia una donna in età fertile (WOCBP)
OPPURE
b.) Sia una WOCBP che accetta di attenersi alle indicazioni sui metodi contraccettivi
durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (per partecipanti trattate con
lenvatinib più pembrolizumab) o per almeno 180 giorni (per partecipanti trattate con
TCP) dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.
9. La partecipante fornisce consenso informato scritto per lo studio.
10. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci
antipertensivi, definita come PA <=150/90 mm Hg allo screening, in assenza di modifiche
ai farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima di C1D1.
11. Funzionalità d’organo adeguata. I campioni devono essere prelevati entro 7 giorni
prima dell’avvio del trattamento dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Carcinosarcoma (malignant mixed Mullerian tumor), endometrial leiomyosarcoma and
endometrial stromal sarcomas.
2. CNS metastases, unless participants have completed local therapy and have
discontinued the use of corticosteroids for at least 4 weeks before starting treatment.
Any signs or symptoms of CNS metastases must be stable for at least 4 weeks before
starting study treatment.
3. Active malignancy (except for endometrial cancer, definitively treated in-situ
carcinomas, or basal or squamous cell carcinoma of the skin) within the past 24 mo.
4. Gastrointestinal malabsorption or anastomosis, or any other condition that might
affect the absorption of lenvatinib.
5. Has a pre-existing Grade >=3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
6. Radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration for which the
degree should be considered because of the potential risk of severe hemorrhage
associated with tumor shrinkage/necrosis following lenvatinib therapy.
7. Clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first
dose of study drug.
8. Significant cardiovascular impairment within 12 mo of the first dose of study drug:
such as history of congestive heart failure greater than NYHA Class II, unstable angina,
myocardial infarction or cerebrovascular accident stroke, or cardiac arrhythmia
associated with hemodynamic instability.
9. Active infection (any infection requiring systemic treatment).
10. Participants who have not recovered adequately from any toxicity and/or
complications from major surgery prior to starting therapy.
11. Participants known to be positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV).
12. Known active Hepatitis B or Hepatitis C.
13. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required treatment with steroids,
or has current pneumonitis.
14. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory
abnormality that might confound the results of the study, interfere with the
participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best
interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with
cooperation with the requirements of the study.
16. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy
(in dosing > 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of mmunosuppressive
therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
17. Active autoimmune disease (with the exception of psoriasis) that has required
systemic treatment in the past 2 years. Replacement therapy is not considered a form of
systemic treatment.
18. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
19. Females who are breastfeeding or pregnant at Screening or Baseline NYHA Class II,
unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident stroke, or cardiac
arrhythmia associated with hemodynamic instability.
20. Greater than 1 prior systemic chemotherapy regimen (other than adjuvant or
neoadjuvant) for EC. Participants may receive up to 2 regimens of platinum-based
chemotherapy in total, as long as one is given in the neoadjuvant or adjuvant treatment
setting.
21. Prior anticancer treatment within 28 days (or 5 times the half-life time, whichever
is shorter). All acute toxicities related to prior treatments must be resolved to Grade
<=1, except for alopecia and Grade <=2 peripheral neuropathy.
22. Prior treatment with any treatment targeting VEGF-directed angiogenesis, any anti-
PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent.
23. Participants who received prior treatment with an agent directed to a stimulatory or
co-inhibitory T-cell receptor other than an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent,
and who discontinued from that treatment due to a Grade 3 or higher immune-related
adverse event.
For remaining criteria refer to protocol |
1. Carcinosarcoma (tumore Mülleriano misto maligno), leiomiosarcoma dell’endometrio e
sarcomi stromali dell’endometrio.
2. Metastasi al SNC, a meno che le partecipanti abbiano completato la terapia locale e
interrotto l’uso di corticosteroidi per almeno 4sett prima dell’avvio del trattamento.
Eventuali segni o sintomi di metastasi del SNC devono rimanere stabili per almeno 4sett
prima dell’avvio del trattamento dello studio.
3. Tumore maligno attivo (eccetto tumore dell’endometrio, carcinomi in situ sottoposti a
trattamento definito o carcinoma cutaneo basocell o squamocell) negli ultimi 24 mesi.
4. Malassorbimento gastrointestinale o anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra
condizione che potrebbe compromettere l’assorbimento di lenvatinib.
5. Ha un grado persistente di fistola gastrointestinale o non gastrointestinale >=3.
6. Evidenza radiologica di invasione/infiltrazione dei vasi sanguigni di grosso calibro,
la cui entità dovrebbe essere presa in considerazione a causa del potenziale rischio di
grave emorragia associata alla riduzione delle dimensioni/necrosi del tumore successiva
alla terapia con lenvatinib.
7. Emottisi o sanguinamento tumorale clinicamente signif entro 2 sett prima della 1°dose
di farmaco di studio.
8. Compromissione cardiovascolare signif entro 12 mesi dalla 1°dose di farmaco di
studio: per es., anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe > a II secondo
la classif NYHA, angina instabile, infarto del miocardio o ictus cerebrovasc o aritmia
cardiaca associata a instabilità emodinamica.
9. Infez attiva (qualsiasi infez che richieda un trattam sistemico).
10. Recupero inadeguato da eventuali tossicità e/o complicanze di un intervento
chirurgico >prima dell’avvio della terapia.
11. Positività nota per HIV.
12. Infez attiva nota da epatite B o C.
13. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto un trattam con steroidi,
oppure polmonite in atto.
14. Anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condiz, terap o anomalia di lab che
potrebbe confondere i risultati della speriment, interferire con la partecipaz del sog
per tutta la durata della speriment o far ritenere tale partecipaz non nel miglior
interesse del sog, secondo l’opinione dello speriment responsabile del trattam.
15. Disturbi psichiatrici o da abuso di sost noti che potrebb interferire con la
collaboraz ai requisiti della speriment.
16. Diagnosi di immunodef o trattam in corso con terap steroidea sistem cronica (a dosi
>10 mg al gg di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terap
immunosop entro 7gg prima della 1°dose di farmaco di studio.
17. Malattia autoimmune in fase attiva (eccetto psoriasi) che abbia richiesto un trattam
sistemico negli ultimi 2 anni. La terap sost non è considerata una forma di trattam
sistemico.
18. Ha avuto un trapianto allogenico di tessuti/organi solidi.
19. Donne in stato di allattam o gravidanza allo screening o al basale.
20. Più di 1 regime prec di terap chemioterapica sistemica (diversa dalla terap
adiuvante o neoadiuvante) per EC. Le partecipanti possono ricevere in totale fino a 2
regimi chemioterapici a base di platino, per quanto uno dei due trattamenti sia un
adiuvante o un neoadiuvante.
21. Prec trattam antitum entro 28gg (o 5 volte il tempo di emivita, a seconda di quale
sia il periodo più breve). Tutte le tossicità acute correlate a trattam prec devono
essere ritornate a un grado <=1, a eccez di alopecia e neuropatia periferica di grado
<=2.
22. Prec terap con qualsiasi trattam diretto contro l’angiogenesi guidata dal VEGF o
qualsiasi agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
23. Partecip precedent trattate con un agente diretto contro un rec stimolat o coinibitorio
delle cell T diverso da un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 e che
hanno interrotto tale trattam a causa di un EA immuno-correlato di grado 3 o >.
Per i restanti criteri riferire al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Progression-free survival: defined as the time from the date of randomization to the date of the first documentation of disease progression, as determined by blinded BICR of objective radiographic disease progression per RECIST 1.1 or death due to any cause (whichever occurs first).
- Overall Survival: defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause. Participants who are lost to follow up and those who are alive
at the date of data cut-off will be censored at the date the participant was last known alive, or date of data cut-off, whichever occurs first. |
- PFS, definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione alla data della prima documentazione di progressione della malattia, come determinata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1), o al decesso da qualsiasi causa (a seconda di quale evento si verifichi per primo).
- OS, definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione alla data di decesso da qualsiasi causa. Le partecipanti che sono perse al follow-up e quelle che sono in vita alla data di cut-off dei dati saranno censurate all’ultima data in cui la partecipante risultava ancora in vita, o alla data di cut-off dei dati, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
IA1 will be conducted when there are at least 314 PFS events and at least 233 OS events observed in the pMMR participants.
IA2 will be conducted when there are at least 363 OS events in the pMMR participants.
The final analysis will be conducted when at least 518 OS events are observed in the pMMR participants. |
L’analisi ad interim 1 verrà condotta quando si saranno osservati almeno 314 eventi di PFS e almeno 233 eventi di OS nelle partecipanti pMMR.
L’analisi ad interim 2 verrà condotta quando si saranno osservati almeno 363 eventi OS nelle partecipanti pMMR.
L’analisi finale verrà condotta quando si saranno osservati almeno 518 eventi di OS nelle partecipanti pMMR. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR) by BICR using RECIST 1.1.
- Health-Related Quality of Life using the EORTC QLQ-C30.
- Safety and tolerability of the two treatment groups.
- Plasma concentration of lenvatinib versus time.
- Model-predicted clearance and AUC for lenvatinib. |
- Tasso di risposta obiettiva (ORR) come determinato mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1.
- HRQoL, valutata utilizzando il punteggio globale del questionario QLQ-C30
- Sicurezza e tollerabilità dei due gruppi di trattamento
- Concentrazione plasmatica di lenvatinib rispetto al tempo
- Clearance e area sotto la curva concentrazione-tempo (area under the concentration-time curve, AUC) predette da modello per lenvatinib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated at the final analysis and as required during the interim analysis. |
| Gli endpoints secondari saranno valutati all’analisi finale e se richiesto durante l’analisi ad interim. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall study ends when the last participant completes the last study-related telephone-call or visit, withdraws from the study or is lost to follow-up (ie, the participant is unable to be contacted by the investigator). |
| Lo studio terminerà quando l’ultimo partecipante completa l’ultima telefonata o visita, si ritira dallo studio o è perso al follow-up (ad esempio, il partecipante non può essere contattato dallo sperimentatore) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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