Clinical Trial Results:
A Phase 3, international, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of glepaglutide in patients with short bowel syndrome (SBS)
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Summary
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EudraCT number |
2017-004394-14 |
Trial protocol |
NL FR GB DE BE DK PL IT |
Global end of trial date |
26 Jul 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Jun 2024
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First version publication date |
12 Jun 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ZP1848-17111
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
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Other trial identifiers |
IND: 133151 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Zealand Pharma A/S
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Sponsor organisation address |
Sydmarken 11, Søborg, Denmark, DK-2860
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Public contact |
Head of clinical operations, Zealand Pharma A/S, +45 8877 3600, info@zealandpharma.com
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Scientific contact |
Head of clinical operations, Zealand Pharma A/S, +45 8877 3600, info@zealandpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Sep 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Jul 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Jul 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To confirm the efficacy of glepaglutide in reducing parenteral support (PS) volume in Short Bowel Syndrome (SBS) patients.
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Protection of trial subjects |
This trial was conducted in accordance with the ethical principles of Good Clinical Practice (GCP) and the Declaration of Helsinki, as well as in accordance with other applicable local ethical and legal requirements. The investigator had both ethical and legal responsibility to ensure that each individual being considered for inclusion in this trial was given a full explanation of the protocol. Informed consent was obtained and documented prior to initiation of any procedures.
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Background therapy |
Of the 106 patients randomized, 104 used one or more concomitant medications at the beginning of the treatment period, the most commonly used concomitant medications commenced or ongoing at the first dose date belonged to the ATC class ‘Alimentary tract and metabolism’. | ||
Evidence for comparator |
Placebo | ||
Actual start date of recruitment |
04 Oct 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 12
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Worldwide total number of subjects |
106
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EEA total number of subjects |
70
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
81
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From 65 to 84 years |
25
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This trial was conducted in (number of sites that randomized patients in parenthesis) Belgium (1), Denmark (2), France (2), Germany (5), the Netherlands (1), Poland (3), Canada (3), the US (7), and the UK (5). | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
After Screening period, patients enter a PS Optimization and Stabilization Phase before randomization. During Optimization Phase, the Investigator may change PS volume and content if the patient is unstable or not optimized. During Stabilization Phase the patient need to fulfill pre-specified stability criteria before the patient can be randomized. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Both the patient and investigator were blinded to the actual content of each vial (active or placebo). Patients were randomly assigned to trial treatments using an automatic, Interactive Response Technology (IRT).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Glepaglutide 10 mg twice weekly | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Glepaglutide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Glepaglutide 10 mg was administered twice weekly as a subcutaneous injection in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh.
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Arm title
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Glepaglutide 10 mg once weekly | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomized to receive once weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide and once weekly an injection with placebo in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Glepaglutide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Glepaglutide 10 mg was administered once weekly as a subcutaneous injection in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered once weekly as a subcutaneous injection in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of placebo in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo was administered twice weekly as a subcutaneous injection in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Glepaglutide 10 mg twice weekly
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Reporting group description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Glepaglutide 10 mg once weekly
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Reporting group description |
Patients randomized to receive once weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide and once weekly an injection with placebo in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of placebo in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Glepaglutide 10 mg twice weekly
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Reporting group description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | ||
Reporting group title |
Glepaglutide 10 mg once weekly
|
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Reporting group description |
Patients randomized to receive once weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide and once weekly an injection with placebo in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of placebo in patients' preferred injection site area: abdomen or thigh. | ||
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End point title |
Change in actual weekly PS volume from baseline to Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline to Week 24
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Statistical analysis title |
Primary analysis - MI CR | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis uses a restricted maximum likelihood (REML)–based repeated-measures approach to compare treatment groups with respect to the mean change from baseline in actual weekly PS volume at Week 24. The primary comparisons are the contrasts (differences in least squares means) between the glepaglutide treatment groups and the placebo group at the Week 24 visit in this mixed-effects model for repeated measures.
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Comparison groups |
Glepaglutide 10 mg twice weekly v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
71
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0039 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference to Placebo | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.28
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.83 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.73 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis - MI CR | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis uses a restricted maximum likelihood (REML)–based repeated-measures approach to compare treatment groups with respect to the mean change from baseline in actual weekly PS volume at Week 24. The primary comparisons are the contrasts (differences in least squares means) between the glepaglutide treatment groups and the placebo group at the Week 24 visit in this mixed-effects model for repeated measures.
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Comparison groups |
Glepaglutide 10 mg once weekly v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
71
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.27 | ||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference to Placebo | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.91
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.52 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.71 | ||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs, whether serious or non-serious, were to be reported from the time a signed and dated Informed Consent Form (ICF) was obtained until the end of the post-treatment follow-up period.
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Adverse event reporting additional description |
For 'Stoma complications' and related preferred terms, the denominators used in the calculation of % are based on patients with a small intestine stoma (Glepa 10 mg TW: N=17; Glepa 10 mg OW: N=20; Placebo: N=21).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Glepaglutide 10 mg twice weekly
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Reporting group description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Glepaglutide 10 mg once weekly
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Reporting group description |
Patients randomized to receive once weekly a subcutaneous injection of 10 mg Glepaglutide and once weekly a subcutaneous injection with placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients randomized to receive twice weekly a subcutaneous injection of placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: For the 'Stoma complications' and related preferred terms, the denominators used in the calculation of % are based on patients with small intestine stoma (Glepa 10 mg TW: N=17; Glepa 10 mg OW: N=20; Placebo: N=21). |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Notes [2] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: For the 'Stoma complications' and related preferred terms, the denominators used in the calculation of % are based on patients with small intestine stoma (Glepa 10 mg TW: N=17; Glepa 10 mg OW: N=20; Placebo: N=21). [3] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: For the 'Stoma complications' and related preferred terms, the denominators used in the calculation of % are based on patients with small intestine stoma (Glepa 10 mg TW: N=17; Glepa 10 mg OW: N=20; Placebo: N=21). [4] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: For the 'Stoma complications' and related preferred terms, the denominators used in the calculation of % are based on patients with small intestine stoma (Glepa 10 mg TW: N=17; Glepa 10 mg OW: N=20; Placebo: N=21). [5] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: For the 'Stoma complications' and related preferred terms, the denominators used in the calculation of % are based on patients with small intestine stoma (Glepa 10 mg TW: N=17; Glepa 10 mg OW: N=20; Placebo: N=21). |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Oct 2018 |
Protocol v. 4.0
• Reduction in weekly PS volume from baseline to Week 24 was changed from a key secondary endpoint to a primary endpoint
• Clinical response, defined as achieving at least 20% reduction in PS volume from baseline to both Weeks 20 and 24 was changed from the primary endpoint to a key secondary endpoint
• Reduction of at least 20% in PS volume from baseline to both Weeks 12 and 24 was changed from key secondary endpoint to secondary efficacy endpoint.
• Changed the definition of the intention-to-treat (ITT) analysis set to include those we received at least 1 dose of investigational product
• Added that patients were to measure their body weight weekly
• Added the estimand section
• Added that all efforts should be made to complete the assessment of actual PS volume at Week 24 in patients who could not adhere to the visit schedule
• Added that a maximum of 4 week of treatment pause was allowed. After that, the patient was to be discontinued for the remainder of the trial but encouraged to attend all visits and complete all assessments.
• Added lab sampling in case of suspected liver injury to unscheduled visit
• Adapted the SBS characteristics and disease history based on a new reference
• Added that all relevant previous treatments, including treatment with teduglutide, any other GLP-2 analogs or native GLP-2 was to be recorded in the eCRF
• Added pancreatitis and cholecystitis to the list of AESIs |
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18 Sep 2019 |
Protocol v. 5.0
Extended the screening period from 1 week to 2 weeks
• Added that a second optimization phase may be done
• Added reduction in duration of PS infusions per week from baseline to other efficacy endpoints
• Added FSH testing to confirm menopause
• Added the Exit Interview at UK and US sites only
• Added reduction in duration of PS infusions per week from baseline as another efficacy endpoint and described how the results are presented
• Added that for each AESI, a time to event analysis was performed |
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12 Nov 2019 |
Protocol v. 6.0
Clarification on AE reporting in cases of worsening of severity or seriousness |
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05 Dec 2019 |
Protocol v. 7.0
• Added change in weight from baseline to Week 24 as a secondary efficacy endpoint and described how the results are presented
• Updated the trial design figure
• Stated that the randomization codes will be supplied to the bioanalytical teams at Charles River (PK analyses) and Syrinx (ADA analyses). |
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15 Oct 2020 |
Protocol v. 8.0
• Added wording about blinding/unblinding of samples and that all PK and ADA samples are shipped to the laboratory. |
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03 Mar 2021 |
Protocol v. 9.0
• Added that exit interviews will be conducted at Danish, French and German sites as well as the UK and US sites
• Add a longer enrollment period due to COVID-19
• Changed the trial design to a group sequential design incorporating one interim analysis for efficacy/futility |
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27 Jan 2022 |
Protocol v. 10.0
• Removed the planned interim analysis in order to stop the trial with a reduced sample size
• Updated the number to patients expected
• Updated the power calculation based on the reduced patient population |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
