| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic urothelial carcinoma (UC) |
| Carcinoma urotelial (CU) metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic urothelial carcinoma (UC) |
| carcinoma urotelial (CU) metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of TAK-228 (orally administered 3 days each week) in combination with weekly IV paclitaxel as assessed by objective response rate in patients with metastatic, previously treated urothelial carcinoma (UC). |
| •Evaluar la eficacia de TAK-228 (en administración oral, 3 días a la semana) en combinación con paclitaxel IV una vez a la semana, en términos de tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) en pacientes con carcinoma urotelial metastásico previamente tratado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the efficacy of TAK-228 in combination with paclitaxel in terms of progression free survival (PFS) and overall survival (OS).
•To assess the safety and tolerability of TAK-228 in combination with paclitaxel in terms of the incidence and nature of Grade 3, 4 and serious adverse events (AEs). |
•Evaluar la eficacia de TAK-228 en combinación con paclitaxel en términos de supervivencia sin progresión (progression free survival, PFS) y de supervivencia global (overall survival, OS).
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TAK-228 en combinación con paclitaxel en términos de incidencia y naturaleza de acontecimientos adversos de Grados 3 o 4 y de acontecimientos adversos graves (serious adverse events, AEs). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Tertiary/Exploratory
•To analyze if PI3K/ AKT/ mTOR pathway mutations predict response to therapy, PFS, and OS in patients with UC. To discover biomarkers in the serum or plasma of subjects that may predict response to therapy |
Terciarios/Exploratorios
•Analizar si las mutaciones de la vía de PI3K/ AKT/ mTOR pueden predecir la respuesta al tratamiento, la PFS y la OS en pacientes con carcinoma urotelial.
•Examinar si ciertos biomarcadores en suero o plasma de los pacientes pueden predecir la respuesta al tratamiento. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female patients 18 years or older.
2.Patients must have a diagnosis of metastatic or advanced histologically confirmed UC (urothelial cancer). Mixed histologies are allowed.
3.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
4.Female patients who:
• Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR
• Are surgically sterile, OR
• If they are of childbearing potential, agree to practice 1 effective method of contraception and 1 additional effective (barrier) method, at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days (or longer as mandated by local labeling [e.g., USPI, SmPC, etc,]) after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. (Periodic abstinence [e.g., calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together).
Male patients, even if surgically sterilized (i.e., status post-vasectomy), who:
• Agree to practice highly effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 120 days after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. (Periodic abstinence [e.g., calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together).
• Agree not to donate sperm during the course of this study or within 120 days after receiving their last dose of study drug
5.Screening clinical laboratory values as specified below:
• Bone marrow reserve consistent with: absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; platelet count ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL without transfusion within 1 week preceding study drug administration.
• Hepatic: total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), transaminases (aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase-AST/SGOT and alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN if liver metastases are present);
• Renal: creatinine clearance ≥50 mL/min based either on Cockroft-Gault estimate or based on urine collection (12 or 24 hour);
• Metabolic: Glycosylated hemoglobin (HbA1c) <7.0%, fasting serum glucose (≤ 130 mg/dL) and fasting triglycerides ≤ 300 mg/dL.
6.Ability to swallow oral medications.
7.Voluntary written consent must be given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
8.Patients who have a history of brain metastasis are eligible for the study provided that all the following criteria are met:
• Brain metastases which have been treated.
• No evidence of disease progression for ≥3 months before the first dose of study drug.
• No hemorrhage after treatment.
• Off-treatment with dexamethasone for 4 weeks before administration of the first dose of TAK-228.
• No ongoing requirement for dexamethasone or anti-epileptic drugs.
9.Patients having received prior systemic chemotherapy treatment for UC, with no limit for number of prior systemic chemotherapeutic or investigational treatment regimens. Specifically, subjects must meet one or more of the following criteria:
• Progression after treatment with a regimen that includes a platinum salt (e.g. – carboplatin or cisplatin) for Stage IV disease.
OR
• Disease recurrence within one years from the date of last dose of chemotherapy or surgery until day the informed consent is signed) after neoadjuvant or adjuvant treatment with a regimen that includes a platinum salt.
10.Measurable disease, as defined by RECIST v.1.1. If all sites of measurable disease have been irradiated, one site must have demonstrated growth after irradiation.
11.Normal (or within 5% of lower limit) left ventricular ejection fraction |
1.Pacientes de ambos sexos, de como mínimo 18 años de edad.
2.Diagnóstico de cáncer urotelial, metastásico o avanzado, histológicamente confirmado. Se permiten las histologías mixtas.
3.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4.En el caso de las mujeres:
• En posmenopausia desde como mínimo 1 año antes de la visita de selección (screening), O BIEN
• Esterilizadas quirúrgicamente, O BIEN
• Si son potencialmente fértiles, conformidad en practicar un método anticonceptivo efectivo más otro efectivo adicional (de barrera), a la vez, desde el momento de firma del consentimiento informado y hasta 90 días (o un plazo mayor si así lo exigieran los textos legales locales [por ejemplo, USPI, RCP, etc,]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O BIEN
• Conformidad en practicar una abstinencia real, si ello concuerda con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. (No son métodos anticonceptivos aceptables la abstinencia periódica [esto es, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación], el coitus interruptus, el empleo sólo de espermicidas o la amenorrea de la lactancia. No deberán utilizarse a la vez preservativos femeninos y masculinos).
En el caso de los pacientes varones, incluidos los esterilizados quirúrgicamente (esto es, en estado posvasectomía):
• Conformidad en utilizar un método anticonceptivo de barrera altamente efectivo durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco el estudio, O BIEN
• Conformidad en practicar una abstinencia real, si ello concuerda con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (No son métodos anticonceptivos aceptables la abstinencia periódica [esto es, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación por parte de la pareja femenina], el coitus interruptus, el empleo sólo de espermicidas o la amenorrea de la lactancia. No deberán utilizarse a la vez preservativos femeninos y masculinos).
• Conformidad en no donar semen durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio
5.En la Selección, los siguientes valores de laboratorio:
• Función de médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1,5 x 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusiones en el plazo de la semana previa a la administración del fármaco el estudio.
• Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxaloacética sérica -AST/SGOT- y alanina aminotransferasa/ transaminasa glutámico-pirúvica sérica -ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepáticas);
• Función renal: aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min medido según la fórmula de Cockroft-Gault o en recogida de orina (de 12 o 24 horas);
• Función metabólica: hemoglobina glucosilada (HbA1c) <7,0%, glucosa sérica en ayunas (≤ 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL.
6.Capacidad de deglutir medicación oral.
7.El paciente deberá otorgar voluntariamente su consentimiento por escrito antes de la práctica de cualquier procedimiento del estudio que no forme parte de la atención médica habitual, y habiendo sido informado de que podrá retirar su consentimiento en cualquier momento y sin que ello afecte a su atención médica futura.
8.Podrán participar en el estudio pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales, siempre que cumplan los siguientes criterios:
• Sus metástasis cerebrales han recibido tratamiento.
• Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante ≥3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sin hemorragia tras el tratamiento.
• Sin tratamiento con dexametasona en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis de TAK-228.
• Sin necesidad actual de dexametasona o antiepilépticos.
9.Pacientes que han recibido quimioterapia sistémica previa para su carcinoma urotelial, sin límite en cuanto al número de regímenes previos de quimioterapia sistémica o de tratamientos experimentales. En concreto, los sujetos deberán cumplir como mínimo uno de los siguientes criterios:
• Progresión de la enfermedad tras el tratamiento con un régimen que incluía una sal de platino (esto es, carboplatino o cisplatino) por enfermedad en estadio IV.
O BIEN
• Recidiva de la enfermedad en el plazo de un año desde la última dosis de quimioterapia o de la cirugía hasta el día de la firma del consentimiento informado tras el tratamiento neoadyuvante o adyuvante con un régimen que incluía una sal de platino.
10.Enfermedad medible, según su definición por RECIST v.1.1. Si se hubieran irradiado todas las áreas de enfermedad medible, al menos en un área deberá haberse observado crecimiento después de la irradiación.
11.Fracción de eyección de ventrículo izquierdo normal (o dentro del 5% del límite inferior) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with paclitaxel for UC (in any setting – neoadjuvant, adjuvant or for metastatic disease). Patients treated with prior docetaxel are eligible.
2. Previous treatment with PI3K, AKT, dual PI3K/mTOR inhibitors, TORC1/2 inhibitors or TORC1 inhibitors.
3. Manifestations of malabsorption due to prior gastrointestinal (GI) surgery, GI disease, or for an unknown reason that may alter the absorption of TAK-228. In addition, patients with enteric stomata are also excluded.
4. Poorly controlled diabetes mellitus defined as HbA1c > 7%; subjects with a history of transient glucose intolerance due to corticosteroid administration are allowed in this study if all other inclusion/exclusion criteria are met.
5. Presence of central nervous system metastasis, except for those matching requirements detailed per inclusion criterion 8.
6. Evidence of severe or uncontrolled systemic disease or any concurrent condition which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the subject to participate in the trial or which would jeopardize compliance with the protocol.
7. History of any of the following within the last 6 months prior to study entry:
• Ischemic myocardial event, including angina requiring therapy and artery revascularization procedures
• Ischemic cerebrovascular event, including TIA and artery revascularization procedures
• Requirement for inotropic support (excluding digoxin) or serious (uncontrolled) cardiac arrhythmia (including atrial flutter/fibrillation, ventricular fibrillation or ventricular tachycardia)
• Placement of a pacemaker for control of rhythm
• New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (See Appendix C)
• Pulmonary embolism.
8. Significant active cardiovascular or pulmonary disease at the time of study entry, including:
• Uncontrolled high blood pressure (i.e., systolic blood pressure >180 mm Hg, diastolic blood pressure > 95 mm Hg). Use of anti-hypertensive agents to control hypertension before Cycle 1 Day 1 is allowed.
• Pulmonary hypertension.
• Uncontrolled asthma or O2 saturation < 90% by ABG (Arterial Blood Gas) analysis or pulse oximetry on room air.
• Significant valvular disease; severe regurgitation or stenosis by imaging independent of symptom control with medical intervention, or history of valve replacement.
• Medically significant (symptomatic) bradycardia.
• History of arrhythmia requiring an implantable cardiac defibrillator.
• Baseline prolongation of the rate-corrected QT interval (QTc) (e.g., repeated demonstration of QTc interval > 480 milliseconds, or history of congenital long QT syndrome, or torsades de pointes).
9. History of arrhythmia (multifocal premature ventricular contractions (PVCs), bigeminy, trigeminy, ventricular tachycardia, or uncontrolled atrial fibrillation), which is symptomatic or requires treatment (CTCAE grade 3) or asymptomatic sustained ventricular tachycardia.
10. Controlled atrial fibrillation such as with medication or cardioversion is not excluded.
11. Treatment with systemic corticosteroids (either IV or oral steroids, excluding inhalers or low-dose hormone replacement therapy, i.e., prednisone ≤10mg or its equivalent) within 1 week before administration of the first dose of study drug.
12. Women who are currently pregnant or breast feeding.
13. Receipt of any investigational agent, chemotherapy or radiation therapy within 21 days prior to Study Day 1.
14. Any unresolved non-hematologic toxicity greater than CTCAE grade 1 from previous anti-cancer therapy (other than alopecia).
15. Major surgery within 4 weeks, or incompletely healed surgical incision before starting study therapy
16. Grade 2 or greater peripheral neuropathy
17. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before administration of the first dose of study drug, or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
18. Other clinically significant co-morbidities, such as uncontrolled pulmonary disease, active central nervous system disease, active infection, or any other condition that could compromise the patient’s participation in the study.
19. Known human immunodeficiency virus infection
20. Known hepatitis B surface antigen-positive, or known or suspected active hepatitis C infection.
21. Any serious medical or psychiatric illness that could, in the investigator’s opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol
22. Patients who are taking proton pump inhibitors (PPIs) within 7 days of the first dose of study drug or who require treatment with PPIs throughout the trial or those who are taking H2 receptor antagonists within 24 hours of the first dose of study drug. |
1.Tratamiento previo con paclitaxel por carcinoma urotelial, neoadyuvante, adyuvante o enfermedad metastásica). Participan pacientes tratados previamente con docetaxel.
2.Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, de AKT o duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o de TORC1.
3.Malabsorción por cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por causa desconocida que afecte a la absorción de TAK-228. Pacientes con estomas entéricos.
4.Diabetes mellitus mal controlada( HbA1c > 7%); Si sujetos con antecedentes de intolerancia pasajera a glucosa por corticosteroides
5.Metástasis en sistema nervioso central, excepto si cumplen los requisitos del criterio de inclusión 8.
6.Evidencia de enfermedad sistémica severa o no controlada o de cualquier otro proceso concomitante
7.Antecedente de cualquiera de los siguientes procesos en los 6 últimos meses antes de entrar en el estudio:•Episodio de isquemia miocárdica, incluida la angina, que haya precisado tratamiento y procedimientos de revascularización arterial.•Accidente de isquemia cerebrovascular, incluido el accidente isquémico transitorio y procedimientos de revascularización arterial•Necesidad de soporte con inotropos (digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluidos flutter/fibrilación auriculares, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular) •Implantación de marcapasos para control del ritmo•Insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (véase el Appendix C) •Embolismo pulmonar.
8.Enfermedad cardiovascular/ pulmonar activa como:•Hipertensión arterial no controlada (P sistólica >180 ,P diastólica > 95 mm Hg). Permitidos antihipertensivos para control antes del Día 1 Ciclo 1.•Hipertensión pulmonar. •Asma no controlada o saturación de O2 < 90% en gasometría arterial o pulsioximetría respirando aire ambiente.
•Enfermedad valvular importante; regurgitación severa por estenosis en diagnóstico por imagen, independientemente del control de los síntomas mediante intervención médica, o antecedente de procedimiento de sustitución valvular.•Bradicardia médicamente importante (sintomática).• Historia de arritmia que precisó la colocación de un desfibrilador cardíaco implantable. •En el momento basal, prolongación del intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca (QTc) (Observación repetida de un intervalo QTc > 480 mseg, o historia de síndrome de QT largo congénito o de torsades de pointes).
9.Historia de arritmia (extrasístoles (premature ventricular contractions, PVCs) multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o que precisa tratamiento (grado 3 de los CTCAE) o taquicardia ventricular mantenida asintomática.
10.No exclusión fibrilación auricular controlada mediante medicación o cardioversión.
11.Tratamiento con corticosteroides sistémicos ( IV u oral, excluidos los inhaladores o el tratamiento sustitutivo a dosis bajas= prednisona ≤10 mg o equivalente) en el plazo de la semana anterior a la administración de la primera dosis del estudio.
12.Mujeres embarazadas o practicando la lactancia natural.
13.Agente experimental, quimioterapia o radioterapia en el plazo de los 21 días anteriores al Día 1 del Estudio.
14.Toxicidad no hematológica no resuelta de grado > 1 de los CTCAE resultante del tratamiento antineoplásico previo (a excepción de la alopecia).
15.Cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas anteriores o incisión quirúrgica no cicatrizada por completo antes del inicio del tratamiento del estudio
16.Neuropatía periférica de Grado 2 o mayor
17.Diagnóstico o tratamiento de otro proceso maligno en los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o diagnóstico previo de otro proceso maligno y con evidencia de enfermedad residual. Podrán participar los pacientes con carcinoma cutáneo de tipo no melanoma o de carcinoma in situ de otro tipo sometidos a resección completa.
18.Otros procesos concomitantes clínicamente importantes, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa de sistema nervioso central, infección activa o cualquier otro proceso que pueda afectar a la participación del paciente en el estudio.
19.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana
20.Conocimiento de positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B o conocimiento o sospecha de infección activa por hepatitis C.
21.Toda enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, pudiera interferir con la compleción del tratamiento según el protocolo.
22.Pacientes que han estado en tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (proton pump inhibitor, PPI) en el plazo de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que puedan precisar tratamiento con un PPI durante el ensayo o que hayan estado en tratamiento con un antagonista del receptor H2 en las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate |
| Tasa de respuesta objetiva |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and follow-up period. |
| Durante el tratamiento y periodo de seguimiento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•To assess the safety of TAK-228 in combination with paclitaxel in patients with metastatic, previously treated transitional cell carcinoma.
•To evaluate the tolerability of TAK-228 in combination with paclitaxel in patients with metastatic, previously treated transitional cell carcinoma.
•To assess the efficacy of TAK-228 in combination with paclitaxel in terms of progression free survival (PFS).
•To assess the efficacy of TAK-228 in combination with paclitaxel in terms of overall survival (OS). |
• Evaluar la seguridad de TAK-228 en combinación con paclitaxel en pacientes con carcinoma de células transicionales metastásico previamente tratado.
• Evaluar la tolerabilidad de TAK-228 en combinación con paclitaxel en pacientes con carcinoma de células transicionales metastásico previamente tratado.
• Evaluar la eficacia de TAK-228 en combinación con paclitaxel en términos de supervivencia sin progresión.
• Evaluar la eficacia de TAK-228 en combinación con paclitaxel en términos de supervivencia global. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment and follow-up period. |
| Durante el tratamiento y periodo de seguimiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| When patient ends the follow-up period attending to the last follow-up visit. It is anticipated a follow-up period of 1 year after the date of last patient inclusion in the study. |
El ensayo se dará por finalizado cuando cada paciente reclutado haya concluido el periodo de seguimiento acudiendo a la última visita de seguimiento .
Está previsto un periodo de seguimiento de un año tras la inclusión del ultimo paciente en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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