Clinical Trial Results:
A Two-Period, Open-label Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Dasiglucagon for the Treatment of Children with Congenital Hyperinsulinism
Summary
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EudraCT number |
2017-004547-21 |
Trial protocol |
GB DE |
Global end of trial date |
05 Oct 2020
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
04 Aug 2021
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First version publication date |
04 Aug 2021
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ZP4207-17109
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03777176 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Zealand Pharma A/S
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Sponsor organisation address |
Sydmarken 11, Søborg, Denmark, 2860
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Public contact |
Sune Birch, Principal Biostatistician, Zealand Pharma A/S, 45 88 77 36 00, SBirch@zealandpharma.com
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Scientific contact |
Sune Birch, Principal Biostatistician, Zealand Pharma A/S, 45 88 77 36 00, SBirch@zealandpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 May 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Oct 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Oct 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of dasiglucagon administered as a subcutaneous (SC) infusion in reducing hypoglycemia in children with Congenital Hyperinsulinism.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance of the World Medical Association Declaration of Helsinki, current guidelines for GCP and local regulations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Jan 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Worldwide total number of subjects |
32
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EEA total number of subjects |
6
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
9
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Children (2-11 years) |
23
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This trial was conducted at a total of 11 sites in the USA (4 sites), UK (4 sites), Germany (2 sites), and Israel (1 site). | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 37 patients were screened of which 32 patients were randomized. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dasiglucagon + standard of care | ||||||||||||||||||
Arm description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. Standard of care treatment could include most drugs commonly used and/or recommended in treatment of congenital hyperinsulinism (CHI) including, but not limited to: application of carbohydrate-rich liquids mainly via nasogastric-tube or gastric infusions, carbohydrate fortification of other feeds (including oral), diazoxide treatment, and somatostatin analogues (e.g., octreotide, octreotide LAR, or lanreotide). Other CHI-specific treatment, either prior to patient’s enrolment or during their participation in the trial, could be added upon discussion with the medical monitor. In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dasiglucagon
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Investigational medicinal product code |
ZP4207
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Infusion , Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Dosing of dasiglucagon was via an infusion pump with small doses at frequent intervals to approximate continuous infusion. Dasiglucagon injection 4 mg/mL was supplied in a 3 mL vial containing 1 mL, at a concentration of 4 mg/mL. A 2-hour dose-adjustment interval allowed plasma drug levels to approach approximately steady state before the dose was further increased. The maximum cumulative dose over the first 24 hours was 1.26 mg.
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Arm title
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Standard of care only | ||||||||||||||||||
Arm description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. Standard of care treatment could include most drugs commonly used and/or recommended in treatment of congenital hyperinsulinism (CHI) including, but not limited to: application of carbohydrate-rich liquids mainly via nasogastric-tube or gastric infusions, carbohydrate fortification of other feeds (including oral), diazoxide treatment, and somatostatin analogues (e.g., octreotide, octreotide LAR, or lanreotide). Other CHI-specific treatment, either prior to patient’s enrolment or during their participation in the trial, could be added upon discussion with the medical monitor. In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. | ||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dasiglucagon + standard of care
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Reporting group description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. Standard of care treatment could include most drugs commonly used and/or recommended in treatment of congenital hyperinsulinism (CHI) including, but not limited to: application of carbohydrate-rich liquids mainly via nasogastric-tube or gastric infusions, carbohydrate fortification of other feeds (including oral), diazoxide treatment, and somatostatin analogues (e.g., octreotide, octreotide LAR, or lanreotide). Other CHI-specific treatment, either prior to patient’s enrolment or during their participation in the trial, could be added upon discussion with the medical monitor. In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Standard of care only
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Reporting group description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. Standard of care treatment could include most drugs commonly used and/or recommended in treatment of congenital hyperinsulinism (CHI) including, but not limited to: application of carbohydrate-rich liquids mainly via nasogastric-tube or gastric infusions, carbohydrate fortification of other feeds (including oral), diazoxide treatment, and somatostatin analogues (e.g., octreotide, octreotide LAR, or lanreotide). Other CHI-specific treatment, either prior to patient’s enrolment or during their participation in the trial, could be added upon discussion with the medical monitor. In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dasiglucagon + standard of care
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Reporting group description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. Standard of care treatment could include most drugs commonly used and/or recommended in treatment of congenital hyperinsulinism (CHI) including, but not limited to: application of carbohydrate-rich liquids mainly via nasogastric-tube or gastric infusions, carbohydrate fortification of other feeds (including oral), diazoxide treatment, and somatostatin analogues (e.g., octreotide, octreotide LAR, or lanreotide). Other CHI-specific treatment, either prior to patient’s enrolment or during their participation in the trial, could be added upon discussion with the medical monitor. In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. | ||
Reporting group title |
Standard of care only
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Reporting group description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. Standard of care treatment could include most drugs commonly used and/or recommended in treatment of congenital hyperinsulinism (CHI) including, but not limited to: application of carbohydrate-rich liquids mainly via nasogastric-tube or gastric infusions, carbohydrate fortification of other feeds (including oral), diazoxide treatment, and somatostatin analogues (e.g., octreotide, octreotide LAR, or lanreotide). Other CHI-specific treatment, either prior to patient’s enrolment or during their participation in the trial, could be added upon discussion with the medical monitor. In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. |
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End point title |
Hypoglycaemia episode rate | ||||||||||||||||||
End point description |
Hypoglycaemia episode rate was defined as average weekly number of hypoglycaemic episodes (PG <70 mg/dL or 3.9 mmol/L) during Weeks 2-4, as detected by self-monitored plasma glucose (SMPG)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Weeks 2-4
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Statistical analysis title |
Primary analysis | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis was performed as negative binominal regression analysis comparing the SMPG-detected hypoglycaemia episode rate between treatment groups over weeks 2-4.
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Comparison groups |
Dasiglucagon + standard of care v Standard of care only
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Number of subjects included in analysis |
32
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5028 | ||||||||||||||||||
Method |
Generalised linear regression | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.85
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.54 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.36 |
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End point title |
Fasting tolerance | ||||||||||||||||||
End point description |
Fasting tolerance was defined as time from beginning of meal to the first continuous 15-minute continuous glucose monitoring (CGM) reading <70 mg/dL, or the time the test ended if a continuous 15-minute CGM reading <70 mg/dL was not reached.
A number of procedural issues with the test precluded a meaningful interpretation of the results.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 2-4
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Statistical analysis title |
Fasting tolerance | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Increase in fasting tolerance (i.e., change from baseline in time from meal to plasma glucose <70 mg/dL) was analyzed using an ANCOVA, with treatment group and region as fixed effects and baseline
fasting tolerance as a covariate.
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Comparison groups |
Standard of care only v Dasiglucagon + standard of care
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Number of subjects included in analysis |
30
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6433 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.84
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-2.71 | ||||||||||||||||||
upper limit |
4.39 |
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End point title |
CGM percent time in range | ||||||||||||||||||
End point description |
The continuous glucose monitoring (CGM) percent time in range 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L) during weeks 2-4 was analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 2-4
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Notes [1] - Change from baseline was analysed for 15 subjects |
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Statistical analysis title |
CGM percent time in range | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Percent time in range (i.e., the percent time between 70 mg/dL [3.9 mmol] and 180 mg/dL [10.0 mmol], inclusive), as measured by CGM, was analyzed by using an ANCOVA, with treatment group and region as fixed effects and baseline time in range as a covariate.
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Comparison groups |
Dasiglucagon + standard of care v Standard of care only
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Number of subjects included in analysis |
32
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9653 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Least-square means | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.15
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-6.48 | ||||||||||||||||||
upper limit |
6.78 |
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End point title |
Clinically significant SMPG-detected hypoglycaemia episodes | ||||||||||||||||||
End point description |
The clinically significant self-monitored plasma glucose (SMPG)-detected hypoglycaemia episodes (PG <54 mg/dL) were analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 2-4
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Statistical analysis title |
Clinically significant hypoglycaemia | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of SMPG-detected clinically significant hypoglycaemia (<54 mg/dL [3.0 mmol/L]) episode rate was based on the hypoglycaemia episodes reported with at least 1 SMPG measurement <54 mg/dL. The endpoint was analyzed using a negative binomial regression, with treatment group and region as fixed effects and baseline hypoglycemia rate as a covariate.
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Comparison groups |
Dasiglucagon + standard of care v Standard of care only
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Number of subjects included in analysis |
32
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8114 | ||||||||||||||||||
Method |
Negative binomial regression | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Event rate ratio | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.93
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.49 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.74 |
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End point title |
Total amount of gastric carbohydrates administered per week | ||||||||||||||||||
End point description |
Total amount of gastric carbohydrates administered (via nasogastric-tube or gastrostomy) per week to treat hypoglycaemia during weeks 2-4.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 2-4
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
4 weeks
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dasiglucagon + standard of care
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Reporting group description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Standard of care only
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Reporting group description |
In Treatment Period 1, patients received standard of care + dasiglucagon or standard of care only for 4 weeks based on their treatment assignment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Period 2
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Reporting group description |
In Treatment Period 2, all patients received standard of care + dasiglucagon for 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Treatment Period 1 + 2
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Reporting group description |
Dasiglucagon + standard of care treatment group for periods 1 and 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Mar 2019 |
Amendment 5 (Germany). Device adapted protocol to fulfil the requirements from BfArM MPG. New section 19 added + additional device-related safety reporting added in section 11. |
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03 Jun 2019 |
Amendment 6 (all countries, except Germany). Main changes: Primary analysis changed (FDA request). Endpoints aligned to trial ZP4207-17103. Clarifications to hypoglycaemia reporting and electronic
SMPG data. Clarified that standard of care open-label CGM is not allowed. Immunogenicity strategy updated. |
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05 Jul 2019 |
Amendment 7 (Germany). Local German protocol combining protocol versions 6.0 and 7.0. |
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19 Sep 2019 |
Amendment 8 (all countries, except Germany). Additional electrocardiogram and vital signs assessments (FDA request). Immunogenicity strategy updated (FDA). |
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11 Oct 2019 |
Amendment 9 (Germany). Local German protocol combining protocol versions 8.0 and 9.0. |
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06 Mar 2020 |
Amendment 10 (all countries, except Germany). Interim analyses removed. Immunogenicity section updated. |
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11 Mar 2020 |
Amendment 11 (Germany). Local German protocol combining protocol version 10.0 and changes according to protocol version 11.0. |
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05 Oct 2020 |
Amendment 12 (all countries, except Germany). Second key secondary efficacy endpoint related to assessment of gastric carbohydrates moved to be a secondary efficacy endpoint. All endpoints related to intake of gastric carbohydrates only to be described in the subgroup of patients who have a gastrostomy/nasogastric-tube at screening. Amendment finalized 12-Nov-2020, after LPLV but prior to DBL. |
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05 Oct 2020 |
Amendment 13 (Germany). Local German protocol combining protocol versions 12.0 and 13.0. Amendment finalized 12-Nov-2020, after LPLV but prior to DBL. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |