| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endogenous Cushing´s syndrome (CS) |
| Síndrome de Cushing endógeno (SC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| In this condition patients produce an excessive level of a steroid hormone known as cortisol |
| En esta condición, los pacientes producen un exceso nivel de la hormona esteroide conocida como cortisol |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011657 |
| E.1.2 | Term | Cushings syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess long-term safety and efficacy durability of levoketoconazole as chronic treatment for endogenous Cushing’s Syndrome (CS). |
| Evaluar la seguridad a largo plazo y la durabilidad de la eficacia de levoketoconazol como tratamiento crónico del síndrome de Cushing endógeno (SC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for participation in this study subjects for whom the investigator believes long-term use of levoketoconazole may be beneficial must meet ONE of the following criteria:
1. Completed the Extended Evaluation Phase of Study COR-2012-01 (i.e. M12).
2. Completed the Restoration Phase of Study COR-2017-01 (i.e. RES2).
NOTE: Subjects meeting criteria 1 or 2 above who have had a break in therapy may be eligible only after discussion with the Medical Monitor. If eligible, such subjects should resume levoketoconazole at or below the prior therapeutic dose at the discretion of the Investigator. Prior to resuming treatment with levoketoconazole, other therapies for Cushing’s syndrome must undergo an appropriate washout period, with minimum durations as follows:
- Ketoconazole or metyrapone: 2 weeks;
- Dopamine agonists: bromocriptine (2 weeks), cabergoline (8 weeks);
- Octreotide acetate LAR, lanreotide Autogel®, pasireotide LAR: 12 weeks;
- Lanreotide SR: 8 weeks;
- Octreotide acetate (immediate release) or short-acting pasireotide: 1 week;
- Mifepristone (RU 486, KORLYM®): 4 weeks;
- Megestrol acetate or medroxyprogesterone acetate (and selected other synthetic progestins): 6 weeks.
3. Currently in a named patient program or other Expanded Access Program receiving levoketoconazole.
4. Were levoketoconazole-naïve prior to entry and received early rescue therapy with open-label levoketoconazole in Study COR-2017-01.
5. Were levoketoconazole-naïve prior to entry and were enrolled in Study COR-2017-01 in the Dose Titration and Maintenance Phase when randomization was closed.
(NOTE: Such subjects may continue in Study COR-2017-01 until a therapeutic dose has been established or until the end of the Dose Titration and Maintenance Phase, whichever comes first.)
In addition, subjects must meet ALL the following criteria:
1. Willing to participate and able to provide written informed consent prior to any study procedures being performed; eligible subjects must be able to understand the informed consent form prior to inclusion into the study.
2. A female is eligible to enter and participate in the study if she is:
- Postmenopausal, defined as age 50 years or older with amenorrhea for more than 1 year or any age with serum follicle stimulating hormone (FSH) at least 23 mIU/mL and estradiol no more than 40 pg/mL (140 pmol/L) (NOTE: laboratory values obtained during COR-2012-01 or COR-2017-01 protocol will be utilized).
OR
- Surgically sterile with documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy or tubal ligation.
OR
- Of child-bearing potential and agrees to use a highly effective method of birth control while participating in the study and for 30 days after the last dose of levoketoconazole. Abstinence is considered acceptable birth control if routinely practiced.
Fertile men must also agree to use a highly effective method of birth control while participating in the study and for 90 days after the last dose of levoketoconazole. Abstinence is considered acceptable birth control if routinely practiced.
3. Able to comprehend and comply with procedures. |
Para ser apto para participar en este estudio, los sujetos para los que el
investigador considere que el uso a largo plazo de levoketoconazol
puede ser beneficioso, deben cumplir UNO de los siguientes criterios:
1.Haber completado la fase de evaluación ampliada del estudio COR-
2012-01 (es decir, M12).
2.Haber completado la fase de restauración del estudio COR-2017-01(es
decir, RES2).
NOTA: Los sujetos que cumplan los criterios 1 o 2 anteriores y que hayan
tenido una interrupción en el tratamiento podrán ser aptos únicamente
después de comentarlo con el monitor médico. En caso de ser aptos,
dichos sujetos deberán reanudar levoketoconazol a la dosis terapéutica
anterior o por debajo de ella, a criterio del investigador. Antes de
reanudar el tratamiento con levoketoconazol, otros tratamientos para el
síndrome
de Cushing deberán pasar por un periodo de reposo farmacológico
adecuado, con las duraciones mínimas siguientes:
•Ketoconazol o metirapona: 2 semanas;
•Agonistas de la dopamina: bromocriptina (2 semanas), cabergolina (8
semanas);
•Octreotida acetato de acción prolongada (LAR), Autogel® lanreotida,
pasireotida LAR: 12 semanas;
•Lanreotida de liberación prolongada (SR): 8 semanas;
•Octreotida acetato (liberación inmediata) o pasireotida de acción corta:
1 semana;
•Mifepristona (RU 486, KORLYM®): 4 semanas;
•Megestrol acetato o medroxiprogesterona acetato (y otros
progestágenos sintéticos seleccionados): 6 semanas.
3.Estar participando actualmente en un programa de pacientes concreto
u otros programas de acceso ampliado donde recibe levoketoconazol.
4.No haber recibido nunca levoketoconazol antes de la inclusión y haber
recibido tratamiento de rescate temprano con levoketoconazol en
abierto en el estudio COR-2017-01.
5.No haber recibido nunca levoketoconazol antes de la inclusión y haber
estado inscritos en el estudio COR-2017-01 en la fase de ajuste de la
dosis y mantenimiento una vez cerrada la aleatorización. (NOTA: Estos
sujetos podrán continuar en el estudio COR-2017-01 hasta que se haya
establecido una dosis terapéutica o hasta el final de la fase de ajuste de
la dosis y mantenimiento, lo que suceda antes).
Además, los sujetos deberán cumplir TODOS los criterios siguientes:
1. Sujetos con la voluntad de participar y capacidad para proporcionar el
consentimiento informado por escrito antes de que se lleve a cabo
cualquier procedimiento del estudio; los sujetos aptos deben ser capaces
de comprender el formulario de consentimiento informado antes de
incluirlos en el estudio.
2. Una mujer es apta para incorporarse y participar en el estudio si:
• Es postmenopáusica, lo que se define como que tiene 50 o más años de
edad y presenta amenorrea desde hace más de 1 año o tiene cualquier
edad y presenta un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) de al
menos 23 mUI/ml y un nivel de estradiol no superior a 40 pg/ml (140
pmol/l) (NOTA: se utilizarán los valores analíticos obtenidos durante el
protocolo COR-2012-01 o COR-2017-01).
O
• Es quirúrgicamente estéril (histerectomía, ovariectomía bilateral o
ligadura de trompas documentadas).
O
• Tiene capacidad de concebir y acceda a utilizar un método
anticonceptivo altamente eficaz mientras participa en el estudio y
durante 30 días después de la última dosis de levoketoconazol. La
abstinencia se considera un método anticonceptivo aceptable si se
practica de forma rutinaria.
Los hombres fértiles también deben acceder a utilizar un método
anticonceptivo altamente eficaz mientras participan en el estudio y
durante 90 días después de la última dosis de levoketoconazol. La
abstinencia se considera un método anticonceptivo aceptable si se
practica de forma rutinaria.
3. Sujetos que sean capaces de comprender y seguir los procedimientos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will not be eligible for participation in the study if ANY of the following criteria
are met:
1. Discontinued levoketoconazole while participating in Study COR-2012-01 or Study COR-2017-01 or a named patient program or other Expanded Access program, due to safety or tolerability concerns or lack of efficacy.
2. Pregnant, lactating or intend to conceive while receiving levoketoconazole.
3. Have a medical condition or other circumstances that, in the opinion of the Investigator, might interfere with the subject’s participation or pose unacceptable risk to the subject.
4. Scheduled for surgical for treatment of CS or received surgical treatment of CS within the 6 weeks prior to Screening.
5. Had non-CS major surgery within 4 weeks prior to Screening.
6. Treated with mitotane within 6 months prior to enrollment.
7. History of malignancy, including adrenal or pituitary carcinomas (other than low-risk, well-differentiated carcinomas of thyroid, breast or prostate that are very unlikely to require further treatment in the opinion of the treating physician, or squamous cell or basal cell carcinoma of the skin).
8. QTc interval greater than 470 msec via central-reader interpretation during Screening.
9. Clinically significant abnormality in 12-lead electrocardiogram (ECG) during the Screening requiring medical intervention (may be eligible once stable, to be determine case by case).
10. Clinical or radiological signs of compression of the optic chiasm newly apparent since enrolling in a parent study.
11. Liver safety tests during the Screening Phase as follows:
- ALT and/or AST above 3X ULN (NOTE: transaminase values up to 5X ULN may be allowed on an exceptional basis for subjects who have exhibited stable values for at least 3 months)
- AP or TBN above 2X ULN.
Subjects with isolated indirect TBN up to 3X ULN that are presumed to have Gilbert’s syndrome may be enrolled if all other liver safety tests are within normal levels.
12. Decreased renal function as defined by eGFR below 40 mL/min/1.73 m2, using MDRD equation for eGFR
13. Serum potassium below 3.9 mEq/L (may be supplemented to achieve 3.9 mEq/L or above).
14. Abnormal free thyroxine (FT4), unless subsequently corrected and stable for at least 4 weeks. Subjects with thyroid stimulating hormone (TSH) less than the lower limit of normal (LLN) and normal FT4 are potentially eligible without intervention.
15. Abused alcohol or drugs since enrolling in a parent study (in the Investigator’s opinion).
16. Currently participating in another study or has received any investigational treatment (drug, biological agent or device) other than levoketoconazole, within prior 30 days of the Screening visit or five half-lives of treatment, whichever is longer.
17. Current use of any H2-receptor antagonists, proton-pump inhibitors, or sucralfate (all inhibit absorption of levoketoconazole; subjects may be allowed to enroll after washout). [NOTE: A list of acceptable oral antacids will be provided; if used, antacids must be ingested at least 2 hours after dosing of levoketoconazole.]
18. Current use of any prohibited concomitant medication that cannot be discontinued safely and washed out completely prior to the Baseline Visit, including but not limited to the following:
- Drugs used to treat Cushing’s Syndrome;
- Weight loss medications (prescription or over the counter);
- Acetaminophen (paracetamol) above 2 g total daily dose;
- Strong inducers or inhibitors of CYP3A4 enzyme system that may interfere with the metabolism of levoketoconazole and cannot be discontinued prior to first dose;
- Herbal preparations: St John’s Wort, echinacea, gingko, goldenseal, yohimbe, red yeast rice, danshen, Silybum marianum, Asian ginseng, Schissandra sphenanthera, shankhapushpi, and Asian herb mixture (Xiao chai hu tang and Saiboku-to);
- Topical or inhaled corticosteroids (other than low potency products to be discussed with Medical Monitor first);
- Carbamazepine;
- Drugs that pose unacceptable risk due to overlapping or exaggerated toxicities or pharmacological action due to presumed PK or pharmacodynamic interactions with levoketoconazole. |
Los sujetos no serán aptos para participar en el estudio si cumplen CUALQUIERA de los siguientes criterios:
1.Haber interrumpido levoketoconazol mientras se participaba en el estudio COR-2012-01 o el estudio COR-2017-01 o un programa de pacientes concreto u otro programa de acceso ampliado, debido a problemas de seguridad o tolerabilidad o falta de eficacia
2.Estar embarazada, en periodo de lactancia o tener previsto quedarse embarazada mientras recibe levoketoconazol
3.Tener una afección médica u otra circunstancia que,en opinión del investigador,podría interferir con la participación del sujeto o suponer un riesgo inaceptable para el sujeto
4.Tener programado un tto quirúrgico del SC o haberse sometido a tratamiento quirúrgico del SC en las 6semanas anteriores a la selección
5.Haberse sometido a una cirugía mayor no relacionada con el SC en las 4 semanas anteriores a la selección
6.Haber recibido tratamiento con mitotano en los 6 meses anteriores a la inscripción
7.Antecedentes de neoplasia maligna, por ejemplo, carcinomas suprarrenales o hipofisarios (distintos a otros carcinomas de la tiroides,mama o próstata de bajo riesgo y bien diferenciados que seguramente no requieran de otros tratamientos a juicio del médico responsable de su tratamiento,o carcinoma espinocelular o basocelular
de la piel)
8.Intervalo QTc superior a 470 ms mediante interpretación por un lector central durante la selección
9.Anomalía de importancia clínica en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones durante la selección que requiera intervención médica (puede ser apto cuando esté estable; se determinará en función de cada caso)
10. Signos clínicos o radiológicos de compresión del quiasma óptico de nueva aparición desde la inscripción en uno de los estudios originales
11. Las pruebas de seguridad hepática durante la fase de selección serán:
•ALT y/o AST por encima de 3 veces el LSN (NOTA:podrán permitirse valores de transaminasas de hasta 5veces el LSN de forma excepcional para los sujetos que han mostrado valores estables durante al menos 3 meses)
•FA o bilirrubina total por encima de 2 veces el LSN
Los sujetos con bilirrubina total indirecta y aislada superior a 3 veces el LSN que se supone que padecen el síndrome de Gilbert pueden participar en el estudio si el resto de los resultados de las pruebas de seguridad hepática se encuentran dentro de los niveles normales.
12.Disminución de la función renal definida por un eGFR inferior a 40 ml/min/1,73 m2, usando la ecuación MDRD para eGFR
13.Potasio en suero por debajo de 3,9 mEq/l (puede suplementarse para alcanzar 3,9 mEq/l o más)
14.Tiroxina libre (FT4) anormal, a menos que posteriormente se corrija y permanezca estable durante un mínimo de 4semanas
Los sujetos con tirotropina (TSH) inferior al límite inferior de la normalidad (LIN) y FT4 normal pueden ser aptos sin intervención
15.Consumo excesivo de alcohol o fármacos desde la inscripción en uno de los estudios originales (en opinión del investigador)
16.Sujetos que estén participando actualmente en otro estudio o hayan recibido un tratamiento en investigación (fármaco, agente o sistema biológico) distinto al levoketoconazol durante los 30 días anteriores a la visita de selección o cinco semividas de tratamiento, lo que sea más prolongado
17.Uso actual de cualquier antagonista de los receptores de H2, inhibidores de la bomba de protones o sucralfato (todos inhiben la absorción del levoketoconazol; los sujetos pueden participar en el estudio después de un periodo de reposo farmacológico). [NOTA:Se proporcionará una lista de antiácidos orales aceptables; en caso de utilizarse, los antiácidos deben ingerirse al menos 2 horas después de la administración de la dosis de levoketoconazol]
18. Uso actual de cualquier medicación concomitante prohibida que no pueda interrumpirse con seguridad o eliminarse completamente mediante reposo farmacológico antes de la visita inicial (en el Apéndice I se incluye una lista más completa):
•Fármacos empleados para tratar el síndrome de Cushing
•Medicaciones para pérdida de peso (con o sin receta médica)
•Acetaminofén (paracetamol) superior a 2 g como dosis diaria total
•Inductores o inhibidores potentes del sistema enzimático CYP3A4 que puedan interferir con el metabolismo del levoketoconazol y no puedan interrumpirse antes de la primera dosis
•Medicamentos a base de plantas:Hierba de San Juan,equinácea,gingko,hydrastis canadensis,yohimbe,levadura roja de arroz,danshen,cardo mariano, ginseng asiático, schissandra sphenanther,shankhapushpi, y mezcla de hierbas asiáticas (Xiao chai hu tang y saiboku-to)
•Corticoesteroides tópicos o inhalados (los productos que no sean de baja potencia deberán comentarse antes con el monitor médico)
•Carbamazepina
•Fármacos que supongan un riesgo inaceptable debido a toxicidades coincidentes o exageradas o a la acción farmacológica producida por posibles interacciones farmacocinéticas (FC) o farmacodinámicas (FD) con el levoketoconazol |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Exploratory Efficacy Endpoints:
- Proportions of subjects with mean urinary free cortisol (mUFC): 1) Less or equal to the upper limit of normal (ULN) of the reference range; 2) Above the ULN to 1.5X the ULN; and 3) Above 1.5X the ULN;
- Changes from Baseline in markers of cortisol including mUFC and late night salivary cortisol (LNSC);
- Proportion of subjects with LNSC above the ULN of the reference range;
- Changes from Baseline in Clinical Signs and Symptoms of CS, health-related quality of life (QoL), and symptoms of depression;
- Changes from Baseline in biomarkers of CS comorbidities (fasting blood glucose
[FBG], fasting insulin, homeostatic model assessment-insulin resistance [HOMAIR], hemoglobin A1c [HbA1c], blood pressure, total cholesterol, high-density lipoprotein-cholesterol [HDL-C], low-density lipoprotein-cholesterol [LDL-C], high-sensitivity C-reactive protein [hsCRP]);
- Frequency of usage and changes from Baseline in frequency of usage of antidiabetic, anti-cholesterol and anti-hypertensive therapies;
- Compliance (adherence) and persistence with therapy per tablet counts. |
Criterios de valoración exploratorios de la eficacia:
• Proporciones de sujetos con una concentración media de cortisol libre
en orina (CLOm): 1) Inferior o igual al límite superior de la normalidad
(LSN) del intervalo de referencia; 2) Por encima del LSN y 1,5 veces el
LSN; y 3) Más de 1,5 veces el LSN;
• Cambios con respecto al inicio en los marcadores de cortisol, incluidos
CLOm y cortisol salival nocturno (CSN);
• Proporción de sujetos con CSN por encima del LSN del intervalo de
referencia;
• Cambios con respecto al inicio en los signos y síntomas clínicos de SC,
calidad de vida (CdV) relacionada con la salud y síntomas de depresión;
• Cambios con respecto al inicio en los biomarcadores de las
comorbilidades del SC (glucemia en ayunas [GA] e insulina en ayunas,
resistencia a la insulina según evaluación mediante el modelo
homeostático [HOMA-IR], hemoglobina A1c [HbA1c], presión arterial,
colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad [C-HDL],
colesterol de lipoproteína de baja densidad [C-LDL], proteína C reactiva
de alta sensibilidad [PCRas]);
• Frecuencia del uso y cambios con respecto al inicio en la frecuencia del
uso de tratamientos antidiabéticos, anti-colesterol y antihipertensivos;
• Cumplimiento (adherencia) y persistencia con el tratamiento según los
recuentos de comprimidos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each regular visit (every 3 months) including the final study visit.
Changes from Baseline for efficacy evaluations, Baseline will be either or both of:
- Open-label extension (OLE) study Baseline;
- The original parent study COR-2012-01 [SONICS] or COR-2017-01 [LOGICS]) Baseline;
With the choice of Baseline described in the Statistical Analysis Plan for each endpoint/analysis. |
Cada visita regular (cada 3 meses) incluida la visita final.
cambios con respecto al inicio para las evaluaciones de la eficacia, el
valor inicial será uno de los siguientes valores o ambos:
• Inicio del estudio de extensión abierto (Open-label extensión, OLE);
• Inicio del estudio principal original COR-2012-01 [SONICS] o COR-
2017-01 [LOGICS];
la elección del valor inicial se describe en el plan de análisis estadístico
para cada criterio de valoración/análisis. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety endpoints:
Safety will be assessed by incidence and severity of Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAEs) and Adverse Events of Special Interest (AESIs) as well as by physical examinations, safety laboratory panels (including Adrenocorticotropic Hormone [ACTH], liver function tests [LFTs], blood chemistry, hematology), electrocardiograms (ECGs) (to include assessment of the QTc interval), vital signs and pituitary Magnetic
Resonance Imaging (MRI) for subjects with history of a pituitary tumor. |
Criterios de valoración de la seguridad:
La seguridad se evaluará en base a la incidencia y la gravedad de
acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves (AAG) y
acontecimientos adversos de interés especial (AAIE), así como
exploraciones físicas, pruebas analíticas de seguridad (incluyendo
hormona adrenocorticotropa [ACTH], pruebas de función hepática
[PFH]), bioquímica sanguínea, hematología), electrocardiogramas (ECG)
(que incluirá una evaluación del intervalo QTc), constantes vitales y
resonancia magnética (RM) de la hipófisis para sujetos con antecedentes
de tumor hipofisario. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each regular visit (every 3 months) including the final study visit. |
| Cada visita regular (cada 3 meses) incluida la visita final. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 1 week after LVLS (Safety Follow-Up Call to be conducted 1 week following the Final Study Visit) |
| Una semana después de la UVUP (Llamada de seguimiento de seguridad que se llevará a cabo 1 semana después de la visita final de estudio) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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