E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Systemic Mastocytosis (AdvSM) |
Mastocitosis sistémica avanzada (MSAv) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Mastocytosis |
Mastocitosis |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10056453 |
E.1.2 | Term | Aggressive systemic mastocytosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine ORR of CR/CR with partial recovery of peripheral blood counts (CRh) + PR + CI based on modified IWG-MRT-ECNM consensus response criteria in patients with AdvSM treated with avapritinib. |
El objetivo principal es determinar la TRG (RC/RC con recuperación parcial de los recuentos en sangre periférica [RCh] + RP + MC) sobre la base de los criterios de respuesta consensuados IWG-MRT-ECNM modificados, en pacientes con MSAv tratados con avapritinib. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective: assess mean change from baseline in AdvSM-SAF TSS. Additional secondary objectives: -Determine time-to-event outcomes: TTR, DOR, PFS and OS. -Assess changes in the individual measures of mast cell (MC) burden: o BM MCs o Serum tryptase o KIT mutation burden (eg, D816V) in peripheral blood o Liver and spleen volume by imaging -Determine CR/CRh + PR and clinical benefit (CR/CRh + PR + CI + Stable Disease [SD]) based on modified IWG-MRT-ECNM criteria. -Assess additional PROs using the AdvSM-SAF, including change from baseline in: o Symptom domain scores o Individual symptom scores -Assess changes in QoL measures, including the PGIS and EORTC QLQ-C30 -Assess the safety of avapritinib by AEs, vital signs, ECGs, and laboratory tests -Assess the PK of avapritinib. -Correlate avapritinib exposure with safety and efficacy endpoints. |
Objetivo secundario clave: evaluar cambio medio desde inicio en PTS del AdvSM-SAF. Objetivos secundarios adicionales: -Determinar resultados de tiempo transcurrido hasta acontecimiento: TR, DR, SSP y SG. -Evaluar cambios en medidas individuales de carga de mastocitos: o MCs en MO o Triptasa sérica o Carga de mutaciones en KIT (ej. D816V) en sangre periférica o Volumen hepático y esplénico por imágenes -Determinar RC/RCh + RP y beneficio clínico (RC/RCh + RP + MC + enfermedad estable [EE]) sobre la base de criterios IWG-MRT-ECNM modificados. -Evaluar RCP adicionales utilizando AdvSM-SAF, incluido cambio desde inicio en: o Puntuaciones en dominios de síntomas o Puntuaciones en síntomas individuales -Evaluar cambios en medidas de CdV, incluyendo PGIS y EORTC QLQ-C30 -Evaluar seguridad de avapritinib por AA, constantes vitales, ECGs y pruebas analíticas -Evaluar FC de avapritinib -Correlacionar exposición a avapritinib con valoraciones de seguridad y eficacia |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who are at least 18 years of age. 2. Patients must have 1 of the following diagnoses as confirmed by World Health Organization (WHO) diagnostic criteria. Before enrollment, the SSC must confirm the diagnosis of AdvSM (based on Central Pathology Laboratory assessment of BM). • ASM. • SM-AHN. The AHN must be myeloid, with additional criteria defined in the protocol. • MCL. 3. Patients with SM-AHN should have received prior treatment for the AHN component of disease if, in the opinion of the Investigator, such therapy was appropriate. 4. Patient must have a BM biopsy available to be shipped to the Central Pathology Laboratory at least 21 days before initiation of study treatment (C1D1). 5. Patient must have at least 1 measurable C-finding per modified IWG-MRT-ECNM, attributed to SM and evaluable for response assessment unless diagnosis is MCL, which does not require a C-finding. Laboratory abnormality C-findings should not be assessed until the required time period from last cytoreductive therapy has been met. 6. Patient must have a serum tryptase greater than or equal to 20 ng/mL. 7. Patients with cytoreductive therapy within the preceding 12 weeks must have discontinued therapy due to disease progression, refractory disease, lack of efficacy, or intolerance. 8. Patient must have symptom management optimized with nonantineoplastic therapies (ie, BSC; eg, H1 and H2 blockers). Dose must be stable for at least 14 days before C1D-8. 9. If the patient is receiving corticosteroids, the dose must be less than or equal to 20 mg/d prednisone or equivalent and dose must be stable for at least 14 days before C1D-8. 10. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 to 3. 11. Patient must give written informed consent. |
1. Pacientes que tengan como mínimo 18 años. 2. Uno de los siguientes diagnósticos confirmados por los criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Antes del reclutamiento, el CDE debe confirmar el diagnóstico de MSAv (según la evaluación de la MO efectuada por el laboratorio central de anatomopatología). •MSA. •MS-NHA. La NHA debe ser mieloide, con criterios adicionales definidos en el protocolo. •LMC. 3.Los pacientes con MS-NHA deben haber recibido tratamiento previo para el componente NHA de la enfermedad si, en opinión del investigador, dicho tratamiento era apropiado. 4.Disponibilidad de una biopsia de MO para enviar al laboratorio central de anatomopatología en un plazo como mínimo 21 días antes del inicio del tratamiento del estudio (C1D-1). 5.El paciente debe presentar al menos 1 hallazgo C medible de acuerdo con los criterios IWG-MRT-ECNM modificados, atribuido a la MS y evaluable a efectos de la respuesta, a menos que el diagnóstico sea LMC, que no requiere un hallazgo C. Las anomalías en el análisis de hallazgos C no se deben evaluar hasta que haya transcurrido el período de tiempo requerido desde el último tratamiento citorreductor. 6.Triptasa sérica mayor o igual a 20 ng/ml. 7.Los pacientes con tratamiento citorreductor en las 12 semanas precedentes deben haber interrumpido el tratamiento por progresión de la enfermedad, enfermedad resistente, ausencia de eficacia o intolerancia. 8.El paciente debe disponer de un tratamiento sintomático optimizado con tratamientos distintos de los antineoplásicos (es decir, el MTS; p. ej., antihistamínicos H1 y H2). La dosis debe haber sido estable durante un período de como mínimo 14 días antes del C1D-8. 9.Si el paciente está recibiendo corticoesteroides, la dosis debe ser menor o igual a 20 mg/día de prednisona o equivalente y haber sido estable durante un período de como mínimo 14 días antes del C1D-8. 10.Estado funcional según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 a 3. 11.Concesión del consentimiento informado por escrito. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received prior treatment with avapritinib. 2. Any cytoreductive therapy (including midostaurin and other TKIs, hydroxyurea, azacitidine) or an investigational agent less than 14 days, and for cladribine, interferon alpha, pegylated interferon and any antibody therapy (eg, brentuximab vedotin) less than 28 days before obtaining screening BM biopsy for this study. 3. Prior radiotherapy within 14 days before the screening BM biopsy, unless given to palliate specific sites of disease (eg, bone lesion). 4. Any hematopoietic growth factor within 14 days of screening BM biopsy. 5. Concomitant medication that is a strong inhibitor, strong inducer, or moderate inducer of CYP3A4. 6. Major surgical procedure within 14 days of the first dose of study drug. Surgical procedures such as central venous catheter placement, BM biopsy, and feeding tube placement are considered minor surgical procedures. 7. Candidate for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of SM, in the opinion of the Investigator. 8. Eosinophilia and known positivity for the FIP1L1-PGDFRA fusion, unless the patient has demonstrated relapse or PD on prior imatinib therapy. Patients with eosinophilia (> 1.5 × 10^9/L), who do not have a detectable KIT D816 mutation, should be tested for a PDGFRA fusion mutation by fluorescence in situ hybridization (FISH) or polymerase chain reaction (PCR). 9. History of another primary malignancy that has been diagnosed or required therapy within 3 years before the first dose of study drug. The following are exempt from the 3-year limit: completely resected basal cell and squamous cell skin cancer, curatively treated localized prostate cancer, and completely resected carcinoma in situ of any site. 10. Any of the following laboratory criteria: o AST or ALT > 3.0 × ULN; no restriction if due to suspected liver infiltration by MCs. o Bilirubin > 1.5 × ULN; no restriction if due to suspected liver infiltration by MCs or Gilbert’s disease. o Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73m^2 or creatinine clearance calculated by Cockcroft-Gault equation < 40 mL/min. 11. QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF) > 450 msec. 12. History of a seizure disorder (eg, epilepsy) or requirement for antiseizure medication. 13. History of a cerebrovascular accident or transient ischemic attacks within 1 year before the first dose of study drug. 14. Known risk or recent history (within the preceding 1 year) of intracranial bleeding (eg, brain aneurysm). 15. Primary brain malignancy or metastases to the brain. 16. Clinically significant, uncontrolled cardiovascular disease, including Grade III or IV congestive heart failure according to the New York Heart Association classification; myocardial infarction or unstable angina within the previous 6 months; clinically significant, uncontrolled arrhythmias; or uncontrolled hypertension. 17. Unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, or other study procedures and study restrictions. 18. Female patients who are unwilling, if not postmenopausal or surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception during the study drug administration period and for at least 30 days after the last dose of study drug. Men who are unwilling, if not surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception during the study drug administration period and for at least 90 days after the last dose of study drug. 19. Female patients who are pregnant, as documented by a serum beta-hCG pregnancy test consistent with pregnancy obtained within 15 days before the first dose of study drug. Women with beta-hCG values that are within the range for pregnancy but are not pregnant (false-positives) may be enrolled with written approval of the Sponsor after pregnancy has been excluded. Women of nonchildbearing potential (ie, women who are postmenopausal or have undergone hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy) do not require a serum beta-hCG pregnancy test. 20. Women who are breast feeding. 21. Patient has a prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, or laboratory abnormality that, in the opinion of the Investigator, could affect the safety of the patient, alter the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study drug, or impair the assessment of study results. |
1.Tratamiento previo con avapritinib. 2.Algún tratamiento citorreductor (midostaurina y otros ITC, hidroxicarbamida, azacitidina) o fármaco en investigación en 14 días previos a obtención de biopsia de MO de selección para este estudio, ni cladribina, interferón alfa, peginterferón o algún tratamiento con anticuerpos (ej. brentuximab vedotina) en 28 días anteriores a biopsia de MO. 3.Radioterapia previa en 14 días anteriores a biopsia de MO de selección, a menos que se haya administrado para paliar focos específicos de la enfermedad (ej. lesión ósea). 4.Algún factor de crecimiento hematopoyético en 14 días anteriores a biopsia de MO de selección. 5. Medicamento concomitante que es inhibidor potente, o inductor potente o moderado del CYP3A4. 6.Intervención de cirugía mayor en 14 días previos a primera dosis de fármaco del estudio. Intervenciones quirúrgicas como colocación de catéter venoso central, biopsia de MO y colocación de sonda de alimentación se consideran intervenciones de cirugía menor. 7. Candidato para recibir alotrasplante de células madre hematopoyéticas para tratamiento de MS, en opinión de investigador. 8.Eosinofilia y positividad conocida para fusión FIP1L1-PGDFRA, a menos que se haya mostrado recidiva o PE con tratamiento previo con imatinib. A pacientes con eosinofilia (>1,5 × 109/l) que no tengan mutación KIT D816 detectable se les deben hacer pruebas de detección de mutación de fusión PGDFRA por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR). 9.Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, diagnosticada o tratada en 3 años anteriores a primera dosis de fármaco del estudio. Los siguientes están exentos de límite de 3 años: carcinoma basocelular o espinocelular completamente resecado, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y carcinoma in situ completamente resecado en cualquier ubicación. 10.Alguno de los siguientes criterios analíticos: *AST o ALT >3,0 × LSN; sin restricción si se debe a una presunta infiltración hepática por MCs. *Bilirrubina >1,5 × LSN; sin restricción si se debe a una presunta infiltración hepática por MCs o a enfermedad de Gilbert. *Índice de filtración glomerular estimado (IFGe) <30 ml/min/1,73 m2 o aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault <40 ml/min. 11.Intervalo QT corregido mediante fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms. 12.Antecedentes de trastorno convulsivo (ej. epilepsia) o necesidad de medicamentos anticonvulsivos. 13.Antecedentes de accidente cerebrovascular o de accidentes isquémicos transitorios en plazo de 1 año antes de primera dosis de fármaco de estudio. 14.Riesgo conocido o antecedentes recientes (en año anterior) de hemorragia intracraneal (ej. aneurisma cerebral). 15.Neoplasia maligna cerebral primaria o metástasis cerebrales. 16.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA); infarto de miocardio o angina inestable en últimos 6 meses; arritmias no controladas clínicamente significativas; o hipertensión no controlada. 17.No desea o no puede cumplir con visitas programadas, plan de administración de fármaco, análisis clínicos u otros procedimientos y restricciones de estudio. 18.Mujeres que, sin ser posmenopáusicas ni quirúrgicamente estériles, no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos muy efectivos durante período de administración de fármaco de estudio y durante un mínimo de 30 días después de última dosis de fármaco de estudio. Hombres que, sin ser quirúrgicamente estériles, no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos muy efectivos durante período de administración de fármaco de estudio y durante un mínimo de 90 días después de última dosis de fármaco de estudio. 19.Mujeres embarazadas, documentado por prueba de embarazo de beta-hCG en suero indicativa de embarazo, realizada en 15 días previos a primera dosis de fármaco de estudio. Mujeres con valores beta-hCG dentro de intervalo de embarazo pero no embarazadas (falsos positivos) pueden inscribirse con autorización por escrito de promotor, una vez descartado embarazo. No es necesario hacer una prueba de embarazo de beta-hCG en suero a mujeres sin capacidad de concebir (es decir, mujeres posmenopáusicas o con histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral). 20.Mujeres en período de lactancia. 21.Presencia de enfermedad, dolencia, antecedentes quirúrgicos, resultados en exploración física o anomalía en análisis, pasados o en curso y de importancia clínica que, en opinión de investigador, podrían afectar a seguridad de paciente; alterar absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármaco de estudio; o perjudicar evaluación de resultados de estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR (CR/CRh + PR + CI) based on modified IWG-MRT-ECNM criteria, confirmed 12 weeks after initial response. |
TRG (RC/RCh + RP + MC) sobre la base de los criterios IWG-MRT-ECNM modificados, confirmada 12 semanas después de la respuesta inicial. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At C1D15, C2D1, C3D1, C7D1 and C11D1 and then every 6 cycles. Also performed 12 weeks (± 4 weeks) after documentation of CR or PR to confirm response and 4 weeks after SM and/or AHN PD or clinical progression to confirm PD. Performed at EOT if patient discontinues for reasons other than PD or initiation of alternative cytoreductive therapy. |
En C1D15, C2D1, C3D1, C7D1 y C11D1 y a partir de aquí cada 6 ciclos. También realizado cada 12 semanas (± 4 semanas) después de documentar RC o RP para confirmar respuesta y 4 semanas después de MS y/o NHA PE o progresión clínica para confirmar PE. Realizado en FDT si el paciente discontinua por razones diferentes a la PE o inicio de una terapia citorreductora alternativa. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Mean change from baseline in AdvSM-SAF TSS.
Additional secondary endpoints: • Time-to-event outcomes including TTR, DOR, PFS, and OS. • Changes in BM MCs, serum tryptase, KIT mutation burden (eg, D816V) in PB, and liver and spleen volume by imaging. • CR/CRh + PR and clinical benefit (CR/CRh + PR + CI + SD) based on modified IWG-MRT-ECNM criteria. • Mean change from baseline in AdvSM-SAF domain and individual symptom scores. • Changes in PGIS and EORTC QLQ-C30 (global health status, functional scales, and symptom scales/items) score. • Safety of avapritinib, as assessed by AEs, changes in vital signs, ECGs, and laboratory testing. • PK of avapritinib. • Correlations between avapritinib exposure and safety and efficacy endpoints. |
• Cambio medio desde el inicio en la PTS del AdvSM-SAF.
Criterios de valoración secundarios adicionales: • Resultados de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento, esto es, el TR, la DR, la SSP y la SG. • Cambios en los mastocitos en la MO, la triptasa sérica, la carga de mutaciones en KIT (p. ej., D816V) en SP y el volumen hepático y esplénico determinado mediante técnicas de exploración por la imagen. • RC/RCh + RP y beneficio clínico (RC/RCh + RP + MC + EE) sobre la base de los criterios IWG-MRT-ECNM modificados. • Cambio medio desde el inicio en las puntuaciones en dominios de síntomas y las puntuaciones de síntomas individuales del AdvSM-SAF. • Cambios en las puntuaciones de la PGIS y del QLQ-C30 de la EORTC (estado de salud general, escalas funcionales y escalas/ítems de síntomas). • Seguridad de avapritinib, evaluada a través de los AA, los cambios en las constantes vitales, los ECG y las pruebas analíticas. • FC de avapritinib. • Correlaciones entre la exposición a avapritinib y los criterios de valoración de la seguridad y la eficacia. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• AdvSM-SAF: daily from C1D7 to C17 or until discontinuation • OS: until death or loss to F/U • BM biopsy/aspirate: screening, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U • Serum tryptase, liver/spleen imaging: screening, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U • KIT D816V mutant allele burden: screening, C1D1, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U • Response: C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U • PGIS, EORTC QLQ-C30: each visit through C17, EOT • AE: from C1D1 to Safety F/U • Vital signs & ECG: each visit through EOT • Lab: screening, each visit from C1D15 to EOT, PD F/U • PK: C1D1, C2D1, C3D1, C5D1 predose and any 1 time point between 1 and 8 hrs postdose, C1D15 predose, 1, 4 and 6 to 8 hrs postdose |
• AdvSM-SAF:diario de C1D7 a C17 o hasta discontinuar • OS:hasta muerte o pérdida de seg.• MO biopsia/aspirado:selecc., C3D1, C7D1, C11D1, cada 6 ciclos, FDT, seg. PE • Triptasa sérica, imágenes de hígado/bazo:selecc., C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, cada 6 ciclos, FDT, seg. PE • Cantidad de alelo mutante KIT D816V:selecc., C1D1, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, cada 6 ciclos, FDT, seg. PE • Respuesta:C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, cada 6 ciclos, FDT, seg. PE • PGIS, EORTC QLQ-C30: cada visita hasta C17, FDT • AA:desde C1D1 al seg. de seguridad • Constantes vitales y ECG:cada visita hasta FDT • Laboratorio:selecc., cada visita desde C1D15 hasta FDT, seg. PE • PC:C1D1, C2D1, C3D1, C5D1 predosis y en cada medición puntual entre 1 y 8 horas postdosis,C1D15 predosis, 1, 4 y 6 a 8 hrs postdosis |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Denmark |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the time that the last patient completes his/her last visit (LPLV), including assessments performed as part of follow-up for OS, if the patient enters the OS follow-up period of the study. |
El fin de estudio se define como el momento en el que el último paciente complete su última visita, incluyendo valoraciones realizadas como parte del seguimiento para SG, si el paciente entra en el periodo de seguimiento de SG del estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |