| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Systemic Mastocytosis (AdvSM) |
| Mastocitosi Sistemica Avanzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056453 |
| E.1.2 | Term | Aggressive systemic mastocytosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056453 |
| E.1.2 | Term | Aggressive systemic mastocytosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to determine ORR of CR/CR with partial recovery of peripheral blood counts (CRh) + PR + CI based on modified IWG-MRT-ECNM consensus response criteria in patients with AdvSM treated with avapritinib. |
| L'obiettivo primario è determinare l'ORR [Overall Response Rate] ( Complete Response CR/CR con recupero parziale dei conteggi nel sangue periferico [CRh]+PR+CI) sulla base dei criteri di valutazione dell'IWG-MRT-ECNM in pazienti con Mastocitosi Sistemica Avanzata (AdvSM) trattati con avapritinib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective: assess mean change from baseline in AdvSM-Symptom Assessment Form (AdvSM-SAF) Total Symptom Score (TSS).
Additional secondary objectives:
-Determine time-to-event outcomes including time-to-response (TTR), duration of response (DOR), PFS and OS.
-Assess changes in the individual measures of mast cell (MC) burden:
o Bone marrow (BM) MCs
o Serum tryptase
o KIT mutation burden (eg, D816V) in peripheral blood
o Liver and spleen volume by imaging
-Determine CR/CRh + PR and clinical benefit (CR/CRh + PR + CI + Stable Disease [SD]) based on modified IWG-MRT-ECNM criteria.
-Assess additional PROs using the AdvSM-SAF, including change from baseline in:
o Symptom domain scores
o Individual symptom scores
-Assess changes in QoL measures, including the PGIS and EORTC QLQ-C30
-Assess the safety of avapritinib by AEs, vital signs, ECGs, and laboratory tests
-Assess the PK of avapritinib.
-Correlate avapritinib exposure with safety and efficacy endpoints. |
• L’obiettivo secondario principale è valutare variaz. media rispetto al basale del Punteggio Totale Sintomi del Modulo Valutazione Sintomi di AdvSM .
• Valut. risultati relativi a tempi di eventi, inclusi tempo risposta , durata risposta , PFS e sopravvivenza complessiva.
• Valut. variazioni indiv. delle seguenti misuraz. dell'accumulo mastocitario:
o Mastociti midollari. o Triptasi sierica. o Carico mutaz. KIT in sangue periferico. o Volume epatico/splenico tramite imaging.
• Valut. CR/CRh + PR e beneficio clin. (CR/CRh + PR + CI + malattia stabile) sulla base criteri IWG-MRT-ECNM modificati.
• Valut. eventi riferiti da paz. supplem. utilizzando l’AdvSM-SAF, comprese variaz. dal basale: dominio relativo ai sintomi
• Valut. cambiamenti nelle valutaz. QoL, PGIS e l'EORTC QLLQ-C30.
• Valut. sicurezza di avapritinib in base ad AE, param. vitali, ECG e es. di lab.
• Valut. la FC di avapritinib.
• Correlare esposiz. ad avapritinib agli endpoint sicurezza ed efficacia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who are = 18 years of age.
2. Patients must have 1 of the following diagnoses as confirmed by World Health Organization (WHO) diagnostic criteria. Before enrollment, the SSC must confirm the diagnosis of AdvSM (based on Central Pathology Laboratory assessment of BM).
• ASM.
• SM-AHN. The AHN must be myeloid, with additional criteria defined in the protocol.
• MCL.
3. Patients with SM-AHN should have received prior treatment for the AHN component of disease if, in the opinion of the Investigator, such therapy was appropriate.
4. Patient must have a BM biopsy available to be shipped to the Central Pathology Laboratory = 21 days before initiation of study treatment (C1D1).
5. Patient must have at least 1 measurable C-finding per modified IWG-MRT-ECNM, attributed to SM and evaluable for response assessment unless diagnosis is MCL, which does not require a C-finding. Laboratory abnormality C-findings should not be assessed until the required time period from last cytoreductive therapy has been met.
6. Patient must have a serum tryptase = 20 ng/mL.
7. Patients with cytoreductive therapy within the preceding 12 weeks must have discontinued therapy due to disease progression, refractory disease, lack of efficacy, or intolerance.
8. Patient must have symptom management optimized with nonantineoplastic therapies (ie, BSC; eg, H1 and H2 blockers). Dose must be stable for = 14 days before C1D-8.
9. If the patient is receiving corticosteroids, the dose must be = 20 mg/d prednisone or equivalent and dose must be stable for = 14 days before C1D-8.
10. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 to 3.
11. Patient must give written informed consent. |
1. Pazienti di età = 18 anni.
2. I pazienti devono avere una delle seguenti diagnosi confermate dai criteri diagnostici dell’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità). Prima dell’arruolamento, l’SSC deve confermare la diagnosi di AdvSM (sulla base delle valutazioni midollari del Laboratorio di Patologia Centrale.
• ASM.
• SM-AHN. L’AHN deve essere mieloide, con criteri supplementari definiti nel protocollo.
• MCL.
3. I pazienti con SM-AHN devono aver ricevuto un trattamento precedente per il componente AHN della malattia, qualora, a giudizio dello sperimentatore, tale terapia fosse appropriata.
4. 4. I pazienti devono presentare una biopsia midollare da spedire al Laboratorio di Patologia Centrale = 21 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio (C1D1).
5. I pazienti devono avere almeno 1 esito C misurabile in base a IWG-MRT-ECNM modificati, attribuito a SM e con risposta valutabile, a meno che la diagnosi non sia MCL, che non richiede un esito C. Gli esiti C delle anomalie di laboratorio non devono essere valutati fino al raggiungimento del periodo di tempo richiesto dall’ultima terapia citoriduttiva.
6. Il paziente deve presentare una triptasi sierica = 20 ng/ml.
7. I pazienti con terapia citoriduttiva entro le 12 settimane precedenti devono essere sottoposti a interruzione della terapia dovuta a progressione della malattia, malattia refrattaria, mancanza di efficacia o intolleranza.
8. La gestione dei sintomi del paziente deve essere stata ottimizzata con terapie nonantineoplastiche (ovvero, BSC; ad es. bloccanti H1 e H2). La dose deve essere stabile per = 14 giorni prima di C1D-8.
9. Se il paziente sta ricevendo corticosteroidi, la dose deve essere = 20 mg/die di prednisone o equivalente e la dose deve essere stabile per = 14 giorni prima di C1D-8.
10. Il paziente deve presentare Stato di Validità secondo il Gruppo Orientale Cooperativo di Oncologia da 0 a 3.
11. Il paziente deve rilasciare il consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received prior treatment with avapritinib.
2. Patient has received any cytoreductive therapy (including midostaurin and other TKIs, hydroxyurea, azacitidine) or an investigational agent less than 14 days, and for cladribine, interferon alpha, pegylated interferon and any antibody therapy (eg, brentuximab vedotin) less than 28 days before obtaining screening BM biopsy for this study.
3. Patient has received prior radiotherapy within 14 days before the screening BM biopsy, unless given to palliate specific sites of disease (eg, bone lesion).
4. Patient received any hematopoietic growth factor within 14 days of screening BM biopsy.
5. Patient requires therapy with a concomitant medication that is a strong inhibitor, strong inducer, or moderate inducer of CYP3A4.
6. Patient has had a major surgical procedure within 14 days of the first dose of study drug. Surgical procedures such as central venous catheter placement, BM biopsy, and feeding tube placement are considered minor surgical procedures.
7. Patient is a candidate for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of SM, in the opinion of the Investigator.
8. Patient has eosinophilia and known positivity for the FIP1L1-PGDFRA fusion, unless the patient has demonstrated relapse or PD on prior imatinib therapy. Patients with eosinophilia (> 1.5 × 10^9/L), who do not have a detectable KIT D816 mutation, should be tested for a PDGFRA fusion mutation by fluorescence in situ hybridization (FISH) or polymerase chain reaction (PCR).
9. Patient has history of another primary malignancy that has been diagnosed or required therapy within 3 years before the first dose of study drug. The following are exempt from the 3-year limit: completely resected basal cell and squamous cell skin cancer, curatively treated localized prostate cancer, and completely resected carcinoma in situ of any site.
10. Patient meets any of the following laboratory criteria:
o AST or ALT > 3.0 × ULN; no restriction if due to suspected liver infiltration by MCs.
o Bilirubin > 1.5 × ULN; no restriction if due to suspected liver infiltration by MCs or Gilbert’s disease.
o Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73m^2 or creatinine clearance calculated by Cockcroft-Gault equation < 40 mL/min.
11. Patient has a QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF) > 450 msec.
12. Patient has a history of a seizure disorder (eg, epilepsy) or requirement for antiseizure medication.
13. Patient has a history of a cerebrovascular accident or transient ischemic attacks within 1 year before the first dose of study drug.
14. Patient has a known risk or recent history (within the preceding 1 year) of intracranial bleeding (eg, brain aneurysm).
15. Patient has a primary brain malignancy or metastases to the brain.
16. Patient has clinically significant, uncontrolled cardiovascular disease, including Grade III or IV congestive heart failure according to the New York Heart Association classification; myocardial infarction or unstable angina within the previous 6 months; clinically significant, uncontrolled arrhythmias; or uncontrolled hypertension.
17. Female patients who are unwilling, if not postmenopausal or surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception during the study drug administration period and for at least 30 days after the last dose of study drug. Men who are unwilling, if not surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception during the study drug administration period and for at least 90 days after the last dose of study drug. |
1. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con avapritinib.
2. Il paziente ha ricevuto una terapia citoriduttiva o un farmaco sperimentale nei 14 giorni precedenti, o cladribina, interferone alfa, interferone pegilato e qualsiasi terapia anticorpale (esempio, brentuximab vedotin) nei 28 giorni precedenti la biopsia midollare (BM) dello screening di questo studio.
3. Il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia, nei 14 giorni prima della biopsia midollare di screening.
4. Il paziente ha ricevuto qualsiasi fattore di crescita ematopoietico nei 14 giorni prima della biopsia midollare di screening.
5. Il paziente necessita di una terapia con farmaco concomitante che sia un forte inibitore, o forte induttore, o moderato induttore, del CYP3A4 (Appendice 12).
6. Il paziente ha avuto una procedura chirurgica maggiore nei 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Il paziente è un candidato per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche per il trattamento della SM, secondo il parere dello Sperimentatore.
8. Il paziente ha eosinofilia e positività nota per la fusione FIP1L1-PGDFRA, a meno che il paziente non abbia dimostrato recidiva o PD con la precedente terapia con imatinib. I pazienti con eosinofilia (>1,5 × 109/L), che non hanno una mutazione rilevabile del KIT D816, devono essere testati per una mutazione di fusione PDGFRA mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR).
9. Il paziente ha una storia di un'altra neoplasia primaria, che è stata diagnosticata o ha richiesto la terapia, nei 3 anni precedenti la prima dose del farmaco in studio. I seguenti casi sono esenti dal limite di 3 anni: carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose completamente resecato, carcinoma prostatico localizzato trattato e curato, e carcinoma completamente resecato in situ in qualsiasi sede.
10. Il paziente soddisfa uno dei seguenti criteri di laboratorio:
• AST or ALT >3.0 × ULN; nessuna limitazione se dovuto a sospetta infiltrazione epatica da parte di MC.
• Bilirubina >1.5 × ULN; nessuna limitazione se dovuta a sospetta infiltrazione epatica da parte di MC o a Malattia di Gilbert.
• Percentuale di filtraggio glomerulare stimato (eGFR) <30 mL/min/1,73m2 o clearance della creatinina, calcolata con l'equazione di Cockcroft-Gault, <40 mL/min.
11. Il paziente ha un intervallo QT corretto usando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec.
12. Il paziente ha una storia di un disturbi convulsivi (ad esempio, epilessia) o altro tipo di indicazione per farmaci anticonvulsivi.
13. Il paziente ha una storia di malattia cerebrovascolare o di attacchi ischemici transitori nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
14. Il paziente ha un rischio noto o una storia recente (entro 1 anno precedente) di emorragia intracranica (es. aneurisma cerebrale).
15. Il paziente ha una malignità cerebrale primaria o metastasi al cervello.
16. Il paziente ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa e incontrollata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di Grado III o IV, secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto del miocardio o angina instabile entro i 6 mesi precedenti; aritmie clinicamente significative incontrollate; o ipertensione incontrollata.
17. Pazienti di sesso femminile che non sono disposte, se non in postmenopausa o chirurgicamente sterili, ad astenersi da rapporti sessuali o ad usare metodi contraccettivi altamente efficaci, durante il periodo di somministrazione del farmaco dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Uomini che non sono disposti, se non chirurgicamente sterili, ad astenersi dai rapporti sessuali o ad utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, durante il periodo di somministrazione del farmaco dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR (CR/CRh + PR + CI) based on modified IWG-MRT-ECNM criteria, confirmed 12 weeks after initial response. |
| • ORR (CR/CRh + PR + CI) sulla base dei criteri IWG-MRT-ECNM modificati, confermato 12 settimane dopo la risposta iniziale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At C1D15, C2D1, C3D1, C7D1 and C11D1 and then every 6 cycles. Also performed 12 weeks (± 4 weeks) after documentation of CR or PR to confirm response and 4 weeks after SM and/or AHN PD or clinical progression to confirm PD. Performed at EOT if patient discontinues for reasons other than PD or initiation of alternative cytoreductive therapy. |
| A C1D15, C2D1, C3D1, C7D1 e C11D1 e poi ogni 6 cicli. Sarà eseguito anche a 12 settimane (± 4 settimane) dopo la valutazione di CR o PR per confermare la risposta, e 4 settimane dopo SM e/o AHN PD, o progressione clinica, per confermare la PD. Sarà eseguito alla EOT se il paziente interrompe per motivi diversi dalla PD o per l'inizio di una terapia citoriduttiva alternativa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Mean change from baseline in AdvSM-SAF TSS.
Additional secondary endpoints:
• Time-to-event outcomes including TTR, DOR, PFS, and OS.
• Changes in BM MCs, serum tryptase, KIT mutation burden (eg, D816V) in PB, and liver and spleen volume by imaging.
• CR/CRh + PR and clinical benefit (CR/CRh + PR + CI + SD) based on modified IWG-MRT-ECNM criteria.
• Mean change from baseline in AdvSM-SAF domain and individual symptom scores.
• Changes in PGIS and EORTC QLQ-C30 (global health status, functional scales, and symptom scales/items) score.
• Safety of avapritinib, as assessed by AEs, changes in vital signs, ECGs, and laboratory testing.
• PK of avapritinib.
• Correlations between avapritinib exposure and safety and efficacy endpoints. |
• Cambiamento medio dal basale nel TSS di AdvSM-SAF.
Endpoint secondari supplementari:
• Valutazione dei tempi degli eventi, inclusi TTR, DOR, PFS e OS.
• Variazioni dei mastociti midollari, triptasi sierica, accumulo del KIT mutato (ad es. D816V) nel PB e volume epatico e splenico tramite imaging.
• CR/CRh + PR e beneficio clinico (CR/CRh + PR + CI + SD) sulla base dei criteri IWG-MRT-ECNM modificati.
• Cambiamento medio dal basale nel dominio AdvSM-SAF e nei punteggi dei sintomi individuali.
• Variazioni del punteggio PGIS e EORTC QLQ-C30 (stato di salute globale, scale funzionali e scale/voci dei sintomi).
• Sicurezza di avapritinib, valutata in base agli AE, alle alterazioni nei parametri vitali, agli ECG e alle analisi di laboratorio.
• PK di avapritinib.
• Correlazioni tra l’esposizione ad avapritinib e gli endpoint di sicurezza ed efficacia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• AdvSM-SAF: daily from C1D7 to C17 or until patient discontinuation
• OS: until death or loss to F/U
• BM biopsy/aspirate: screening, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U
• Serum tryptase, liver/spleen imaging: screening, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U
• KIT D816V mutant allele burden: screening, C1D1, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U
• Response: C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, every 6 cycles, EOT, PD F/U
• PGIS, EORTC QLQ-C30: each visit through C17, EOT
• AE: from C1D1 to Safety F/U
• Vital signs & ECG: each visit through EOT
• Lab: screening, each visit from C1D15 to EOT, PD F/U
• PK: C1D1, C2D1, C3D1, C5D1 predose and any 1 time point between 1 and 8 hrs postdose, C1D15 predose, 1, 4 and 6 to 8 hrs postdose |
AdvSM-SAF: tutti i giorni da C1D7 a C17 o fino uscita paz. dallo studio
• Sopravviv. glob.: fino a morte o perdita al F/U
• Biopsia/aspiraz. BM: SCR, C3D1, C7D1, C11D1, ogni 6 cicli, EOT, PD F/U
• Triptasi sierica, imaging fegato/milza: SCR, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, ogni 6 cicli, EOT, PD F/U
• Peso allele mutante kit D816V: SCR, C1D1, C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, ogni 6 cicli, EOT, PD F/U
• Risposta: C1D15, C2D1, C3D1, C7D1, C11D1, ogni 6 cicli, EOT, PD F/U
• PGIS, EORTC QLQ-C30: ogni visita fino a C17, EOT
• AE: da C1D1 a F/U sicurezza
• SV, CG: ogni visita fino EOT
• Lab: SCR, ogni visita da C1D15 a EOT, PD F/U
• PK: C1D1, C2D1, C3D1, C5D1 predose e tra 1 ora e 8 ore postdose (a 1 ora, o a 4 ore, o tra 6 e 8 ore), C1D15 predose e a 1, a 4 e tra 6 e 8 ore postdose. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the time that the last patient completes his/her last visit (LPLV), including assessments performed as part of follow-up for OS, if the patient enters the OS follow-up period of the study. |
| Il termine dello studio è definito come il tempo in cui l'ultimo paziente completa la sua ultima visita (LPLV), includendo la valutazione effettuata come parte del follow-up per la sopravvivenza globale (OS), se il paziente entra nel periodo di sopravvivenza globale (OS) dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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