| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Post menopausal patients with histologically confirmed estrogen receptor positive, HER2 positive primary breast cancer |
| Pazienti in post menopausa affette da tumore al seno primario estrogeno-positivo, HER2-positivo confermato istologicamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Post menopausal patients with breast cancer that is estrogen positive and also HER2 positive |
| Pazienti in menopausa affette da tumore al seno estrogeno-positivo e con HER2-positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to explore the interaction between the RBsig status and treatment activity, assessed by pathological complete response (pCR), of palbociclib + letrozole versus paclitaxel when given with trastuzumab plus pertuzumab for ER+/HER2+ primary BC. |
| L'obiettivo primario è indagare l'interazione tra lo status di RBsig (ALTA o BASSA) e l'attività del trattamento, valutata in base alla risposta patologica completa (pCR), con palbociclib + letrozolo rispetto a paclitaxel in associazione a trastuzumab + pertuzumab per il carcinoma mammario primario ER+/HER2+. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- pCR in breast only
- Objective response prior to surgery
- Tolerability
- Rate of breast-conserving surgery |
pCR solo nella mammella
- Risposta obiettiva prima della chirurgia, definita come risposta parziale o completa valutata clinicamente e tramite ecografia e/o mammografia
- Tollerabilità, definita in base agli eventi avversi secondo la versione 5 del CTCAE
- Tasso di interventi chirurgici conservativi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Histologically confirmed invasive breast cancer, with the following characteristics:
- Early breast cancer with tumor size >1 cm (as measured by at least one of the required examination methods of clinical examination, mammography and ultrasonography)
- No clinical evidence of regional lymph node metastasis (via physical and/or radiological exam) (cN0), OR, clinical evidence of cN1 status, defined by nodal involvement limited to clinically detectable metastasis to movable ipsilateral level I, II axillary lymph node(s)
- No evidence of metastasis (M0)
Postmenopausal, defined by women with:
- Prior bilateral surgical oophorectomy; OR
- Amenorrhea and age =60 years; OR
- Age <60 years and amenorrhea for 12 or more consecutive months in the absence of alternative pathological or physiological cause (including chemotherapy, tamoxifen, toremifene, ovarian suppression, or hormonally-based contraception) plus FSH and serum estradiol levels within the laboratory's reference ranges for postmenopausal women
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
Primary tumor must have positive estrogen receptor (ER) =10%
Primary tumor must be HER2-positive (by IHC and/or ISH)
Baseline LVEF 55% or greater, measured by Echocardiography (preferred) or MUGA scan
Normal hematologic status,
- Absolute neutrophil count =1500/mm3 (1.5 × 109/L)
- Platelets =100 × 109/L
- Hemoglobin =9 g/dL (=90 g/L)
Normal renal function: serum creatinine =1.5 ULN
Normal liver function:
- Serum total bilirubin =1.5 × upper limit of normal (ULN). In the case of known Gilbert's syndrome, a higher serum total bilirubin (<2 × ULN) is allowed
- AST or ALT =2.5 × ULN
- Alkaline phosphatase =2.5 × ULN
Written Informed Consent must be signed and dated by the patient and the Investigator prior to randomization.
The patient has been informed of and agrees to data transfer and handling, in accordance with national data protection guidelines.
The patient agrees in writing to make tumor (mandatory diagnostic core biopsy and surgical specimen) available for submission for central pathology review and to conduct translational studies as part of this protocol. |
Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente con le seguenti caratteristiche:
- Carcinoma mammario in fase iniziale, con dimensione del tumore >1 cm (in base alla misurazione effettuata utilizzando almeno uno dei metodi diagnostici richiesti per l'esame clinico, ossia mammografia ed ecografia)
- Nessuna evidenza clinica, tramite esame fisico e/o radiologico, di metastasi ai linfonodi regionali (cN0), OPPURE evidenza clinica di status cN1, definito dal coinvolgimento nodale limitato a metastasi clinicamente riscontrabili a uno o più linfonodi ascellari omolaterali, mobili, di livello I o II (N1)
- Nessuna evidenza di metastasi (M0)
Donne in post-menopausa, ossia che presentano:
- Precedente ovariectomia chirurgica bilaterale; OPPURE
- Amenorrea ed età uguale o superiore di 60 anni; OPPURE
- Età <60 anni e amenorrea per 12 mesi consecutivi o più in assenza di cause patologiche o fisiologiche alternative (compresi chemioterapia, tamoxifene,
toremifene, soppressione ovarica o contraccettivi ormonali) più livelli di FSH ed estradiolo sierico entro gli intervalli di riferimento del laboratorio per le donne in post-menopausa
Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
Il tumore primario deve presentare un recettore di estrogeno (ER) positivo =10%
Il tumore primario deve essere HER2-positivo (in base a IHC e/o ISH)
Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale uguale o superiore a 55% misurata tramite ecocardiografia (di preferenza) oppure angiocardioscintigrafia (test MUGA)
Status ematologico normale,
- Conta assoluta dei neutrofili =1500/mm3 (1,5 × 109/L)
- Piastrine =100 × 109/L
- Emoglobina =9 g/dL (=90 g/L)
Funzione renale normale: creatinina sierica =1,5 ULN
Funzione epatica normale:
- Bilirubina sierica totale =1,5 × limite superiore di normalità (ULN). In caso di sindrome di Gilbert conclamata, la bilirubina sierica totale può essere più elevata (<2 × ULN)
- AST o ALT =2,5 × ULN
- Fosfatasi alcalina =2,5 × ULN
Il consenso informato scritto deve essere firmato e datato dalla paziente e dallo sperimentatore prima della randomizzazione.
La paziente è stata informata e acconsente al trasferimento e al trattamento dei dati ai sensi delle linee guida nazionali in materia di protezione dei dati.
La paziente acconsente per iscritto a rendere disponibile il tumore (obbligo di agobiopsia diagnostica e campione chirurgico) affinché sia sottoposto a valutazione centrale della patologia e sia oggetto di studi traslazionali nell'ambito di questo protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Tumor of any size with direct extension to the chest wall and/or to the skin (ulceration or skin nodules) (T4 according to AJCC 8th edition cancer staging TNM)
Inflammatory breast cancer
Bilateral invasive breast cancer
Received any prior treatment for primary invasive breast cancer
Any active tumor of non-breast-cancer histology
Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction,severe/unstable angina pectoris, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade =2, atrial fibrillation of any grade, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (NYHA functional classification =II), cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism
Concurrent disease or condition that would make the subject inappropriate for study participation or any serious medical disorder that would interfere with the subject's safety
Contraindications or known hypersensitivity to any of the trial medications or excipients
Treatment with any investigational agents within 30 days prior to expected start of trial treatment
Any GI disorder that may affect absorption of oral medications, such as malabsorption syndrome or status post major bowel resection
Evidence via physical and/or radiological exam of cN2 or cN3 nodal involvement defined by: metastasis to ipsilateral level I, II axillary lymph nodes that are clinically fixed or matted, OR involvement of ipsilateral infraclavicular, internal mammary and/or supraclavicular lymph node(s)
- History of extensive disseminated / bilateral or known presence of interstitial fibrosis or interstitial lung disease, including a history of pneumonitis, hypersensitivity pneumonitis, interstitial pneumonia, obliterative bronchiolitis, and pulmonary fibrosis. A history of prior radiation pneumonitis is not considered an exclusion criterion. |
Tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica e/o alla pelle (ulcerazione o noduli cutanei) (T4 secondo l'8a edizione della classificazione TNM dei tumori maligni dell'AJCC)
Carcinoma mammario infiammatorio
Carcinoma mammario invasivo bilaterale
Precedente somministrazione di qualsiasi trattamento per il carcinoma mammario invasivo primario
Presenza di qualsiasi tumore attivo con istologia diversa dal carcinoma mammario
Qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti: infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, aritmia cardiaca in corso di grado =2 secondo il CTCAE del NCI, Ifibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass aorto-coronarico, scompenso cardiaco congestizio sintomatico (classificazione funzionale della NYHA =II), accidente cerebrovascolare compreso l'attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica
Patologia o situazione clinica concomitante che renderebbe la paziente inadatta a partecipare allo studio oppure qualsiasi altro disturbo medico che potrebbe compromettere la sicurezza della paziente
Evidenza tramite esame fisico e/o radiologico di coinvolgimento nodale cN2 o cN3 definito da: metastasi nei lifonodi ascellari omolaterali livello I, II clinicamente fissi o
fissi tra loro, OPPURE coinvolgimento di uno o più linfonodi omolaterali infraclaveari, mammari interni e/o sovraclaveari
Presenza nota o anamnesi di fibrosi interstiziale o interstiziopatia polmonare estesa, disseminata/bilaterale, compresa l'anamnesi di polmonite, polmonite da ipersensibilità,
polmonite interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare. L'anamnesi di polmonite attinica non è un criterio di esclusione.
Controindicazioni o ipersensibilità nota nei confronti dei farmaci allo studio o degli eccipienti
Trattamento con qualsiasi agente sperimentale durante i 30 giorni precedenti alla data prevista per l'avvio del trattamento allo studio
Qualsiasi disturbo gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento dei farmaci orali, come la sindrome da malassorbimento oppure una precedente resezione intestinale estesa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathological complete response pCR defined as the absence of invasive tumor cells in breast and axillary nodes (ypT0/ypTis ypN0). |
| Risposta patologica completa (pCR) definita come l'assenza di cellule tumorali invasive nel seno e nei linfonodi ascellari al momento della chirurgia (ypT0/ypTis ypN0). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Prior Surgery |
| Prima della chirurgia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
pCR (pathologic complete response) in breast only
Objective response prior to surgery
Tolerability
Rate of breast-conserving surgery |
pCR (risposta patologica completa) solo nella mammella
Risposta obiettiva prima della chirurgia, definita come risposta parziale o completa valutata clinicamente e tramite ecografia e/o mammografia
Tollerabilità, definita in base agli eventi avversi secondo la versione 5 del CTCAE
Tasso di interventi chirurgici conservativi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| prior to surgery |
| prima della chirurgia |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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