Clinical Trial Results:
A phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial to investigate the efficacy and safety of BX-1 for the symptomatic relief of spasticity in patients with multiple sclerosis
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Summary
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EudraCT number |
2018-000001-23 |
Trial protocol |
HU CZ ES |
Global end of trial date |
30 Mar 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Mar 2022
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First version publication date |
23 Mar 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DroSpas-1
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03756974 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bionorica SE
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Sponsor organisation address |
Kerschensteinerstr. 11-15, Neumarkt, Germany, 92318
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Public contact |
R&D, Bionorica SE, 0049 918123190, info@bionorica.de
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Scientific contact |
Christine Neubauer, Bionorica SE, 0049 9181231541, christine.neubauer@bionorica.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Jun 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
30 Mar 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Mar 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The trial objective was to investigate the efficacy and safety of orally administered BX-1 compared to placebo in patients with spasticity due to multiple sclerosis not sufficiently controlled by current anti-spasticity medication.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with the protocol and its amendments, the ethical principles of the Declaration of Helsinki (2013) as well as with the valid national law(s) of the participating countries, with the International Council for Harmonisation (ICH) Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) (ICH-E6[R2]), and with the EU Commission Directive 2001/20/EC.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Feb 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 218
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 69
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 188
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Worldwide total number of subjects |
507
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EEA total number of subjects |
507
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
494
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From 65 to 84 years |
13
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
548 subjects planned to be enrolled in approximately 50 sites in 5 Europpean countries to randomise 384 subjects. 507 subjects were enrolled in 39 active sites in 5 European countries: Poland (10 sites), Hungary (9 sites), Germany (5 sites), Czech Republic (11 sites) and Spain (4 sites), 397 subjects were randomised. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who met all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria. 507 subjects were enrolled to the trial. 41 subjects were screening failures, 14 subjects were Lead-in criterion failures, 1 subject met Lead-in criterion but without placebo intake, 9 subjects were Lead-in failures and 45 subjects were Randomisation criterion failures | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
507 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
397 | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Screening failures: 41 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Lead-in criterion failures: 14 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Lead-in criterion but without placebo intake: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Lead-in failures: 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Randomisation criterion failures: 45 | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Overall - BX-1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BX-1 containing dronabinol 25 mg/ml, oral solution Oral administration 3 times per day, starting with 2 strokes per intake time (equivalent to 5 mg dronabinol per day). During the titration period, individual doses could be increased up to a maximum dose of 12 strokes 3 times per day (equivalent to 30 mg dronabinol per day) for establishing individual optimal doses to be continued during the maintenance period. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dronabinol (Delta-9-tetrahydrocannabinol; THC)
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Investigational medicinal product code |
BX-1
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
BX-1 containing dronabinol 25 mg/ml, oral solution
Dose dispenser: 1 stroke/drop corresponds to 33 μl (833 μg dronabinol)
Starting dosage: 6 strokes (3 x 2 strokes) per day, equivalent to 5 mg dronabinol per day
Maximum dosage: 36 strokes (3 x 12 strokes) per day, equivalent to 30 mg dronabinol per day
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Arm title
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Overall - Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo, oral solution Oral administration 3 times per day, starting with 2 strokes per intake time. During the titration period, individual doses could be increased up to a maximum dose of 12 strokes 3 times per day for establishing individual optimal doses to be continued during the maintenance period. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
oral solution
Dose dispenser
Starting dosage: 6 strokes (3 x 2 strokes) per day
Maximum dosage: 36 strokes (3 x 12 strokes) per day
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Prior randomization there is a screening and placebo lead-in period. Therefore a total of 507 subjects have been enrolled/screened, but only 397 were randomized to BX-1 or placebo at baseline. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall - BX-1
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Reporting group description |
BX-1 containing dronabinol 25 mg/ml, oral solution Oral administration 3 times per day, starting with 2 strokes per intake time (equivalent to 5 mg dronabinol per day). During the titration period, individual doses could be increased up to a maximum dose of 12 strokes 3 times per day (equivalent to 30 mg dronabinol per day) for establishing individual optimal doses to be continued during the maintenance period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall - Placebo
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Reporting group description |
Placebo, oral solution Oral administration 3 times per day, starting with 2 strokes per intake time. During the titration period, individual doses could be increased up to a maximum dose of 12 strokes 3 times per day for establishing individual optimal doses to be continued during the maintenance period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Overall - BX-1
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Reporting group description |
BX-1 containing dronabinol 25 mg/ml, oral solution Oral administration 3 times per day, starting with 2 strokes per intake time (equivalent to 5 mg dronabinol per day). During the titration period, individual doses could be increased up to a maximum dose of 12 strokes 3 times per day (equivalent to 30 mg dronabinol per day) for establishing individual optimal doses to be continued during the maintenance period. | ||
Reporting group title |
Overall - Placebo
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Reporting group description |
Placebo, oral solution Oral administration 3 times per day, starting with 2 strokes per intake time. During the titration period, individual doses could be increased up to a maximum dose of 12 strokes 3 times per day for establishing individual optimal doses to be continued during the maintenance period. | ||
Subject analysis set title |
Overall - BX-1 x Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety set (SAF) was defined as all patients who took at least one dose of IMP starting with V2. Patients in the SAF were analysed as treated based on treatment taken during Titration/Maintenance period. Respective safety analysis for the Lead-in phase are displayed separately. Details are given in the SAP.
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Subject analysis set title |
Overall - Placebo x Safety Set
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety set (SAF) was defined as all patients who took at least one dose of IMP starting with V2. Patients in the SAF were analysed as treated based on treatment taken during Titration/Maintenance period. Respective safety analysis for the Lead-in phase are displayed separately. Details are given in the SAP.
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Subject analysis set title |
Overall - BX-1 x Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The full analysis set (FAS) set was defined as all randomised patients who received at least one dose of IMP during titration/maintenance period and had baseline measurement of NRS-S. Patients in the FAS are analysed as randomised.
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Subject analysis set title |
Overall - Placebo x Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The full analysis set (FAS) set was defined as all randomised patients who received at least one dose of IMP during titration/maintenance period and had baseline measurement of NRS-S. Patients in the FAS are analysed as randomised.
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Subject analysis set title |
Overall - BX-1 x Per Protocol Set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The per-protocol set (PPS) was defined as patients from FAS who sufficiently complied with the study protocol. This set was defined prior to the unblinding of the treatment assignments. Major protocol violations were agreed at blind data review meeting prior to the database closure. Patients in the PPS were analysed as treated.
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Subject analysis set title |
Overall - Placebo x Per Protocol Set
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The per-protocol set (PPS) was defined as patients from FAS who sufficiently complied with the study protocol. This set was defined prior to the unblinding of the treatment assignments. Major protocol violations were agreed at blind data review meeting prior to the database closure. Patients in the PPS were analysed as treated.
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End point title |
NRS-S Response-Rate | |||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients showing improvement in spasticity (change from baseline corresponding to the mean NRS-S score during 7 days prior to randomisation) of 18% or more in average NRS-S assessment at the end of treatment (mean NRS-S score during 7 days prior to Visit 6)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
16 weeks
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Statistical analysis title |
Fisher Exact, Full analysis set. | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The response rates and exact unconditional 95% confidence intervals will be presented for treatment groups. The difference of the response rates and p-value of Fisher’s exact test will be presented. Number of non-responders due to missing assessments and due to < 18% improvement will be included. This percentage will be based on total number of non-responders.
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Comparison groups |
Overall - Placebo x Full Analysis Set v Overall - BX-1 x Full Analysis Set
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Number of subjects included in analysis |
397
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.4805 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs with onset after the first IMP intake after randomisation (Visit 2) up to and including the last IMP intake (Visit 6/EOT) were defined as TEAEs in this trial.
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Adverse event reporting additional description |
All AEs with onset after the first IMP intake after randomisation (Visit 2) up to and including the last IMP intake (Visit 6/EOT) were defined as TEAEs in this trial.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Overall - Placebo x Safety Set
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Reporting group description |
Subjects in the Safety Set treated with Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall - BX-1 x Safety Set
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Reporting group description |
Subjects in the Safety Set treated with BX-1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Oct 2018 |
GLOBAL PROTOCOL AMENDMENT NO. 1:
Section concerned: Changes/Modifications
Section 9.1.8 Previous and concomitant therapy and non-drug therapy:
- Previous and concomitant therapy item 6 was re-worded: in order to not interfere with treatment of MS relapses according to standard care alteration of systemic corticosteroid use is allowed in case of treatment of MS relapses
- Not allowed previous and concomitant therapy item 5 parenteral and intrathecal corticosteroid use was deleted in order to not interfere with treatment of MS relapses according to standard care
Section 9.4 Laboratory measurements: due to stability of investigated parameters in urine samples drug abuse screening tests have to be performed at the trial site instead of the central laboratory, therefore instructions were changed
Section 11.3.2 Emergency Cases and Unblinding: it was deleted that need of unblinding has to be dis-cussed in each individual case and specified that deci-sion lies in the responsibility of the investigator with promptly information of the sponsor
Further corrections and specifications:
- Correction of minor spelling and formal errors
- Completion and correction of chapter 2 “Administra-tive Structure”
- For unification between documents IWRS was re-named as IVRS
- For clarification section “concomitant therapy” was renamed to “previous and concomitant therapy”
- Responder definition for primary endpoint was uni-fied to improvement of 18% or more / at least 18%
- Wording of in-and exclusion criteria was unified be-tween trial synopsis and continuous text
- Section 8.7 Screening failure, lead-in failure and randomisation failure: for randomisation criteria failure it was specified that end-of-treatment visit has to performed and trial termination page need to be completed
- Section 9.8.1 Visit 0 (V0): Screening Visit: it was added that the patient number has to be obtained via IVRS |
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12 Jun 2019 |
GLOBAL PROTOCOL AMENDMENT NO. 2:
Section concerned: Changes/Modifications
Section 8.3 Exclusion Criteria No. 11: for the evaluation of the renal function, the parameter was changed from creatinine clearance <50 mL/min to estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) <60 mL/min/1.73m2.
Section 9.3.3 Electrocardiogram (ECG): the specifications for recording the ECG were deleted, since no evaluation of individual parameters is required.
Section 11.6 Drug Compliance: it was corrected that the compliance for the maintenance and treatment phase can be calculated according to the trial design only starting from visit 4.
Statistical adaptations according to the Statistical Analysis Plan were performed in the following sections:
- 12.2.1 Analysis sets
- 12.2.5 Other analysis
- 12.2.6 Subgroup analyses
The following sections have been amended to provide a better understanding of the protocol:
- 7.5.2 Dosage schedule
- 8.2 Inclusion Criteria No. 3, 7 and 8
- 8.4 Patients of childbearing potential
- 8.7 Screening failure, lead-in failure and randomisation failure
- 9.1.4 Multiple Sclerosis
- 9.1.6 Expanded Disability Status Scale (EDSS)
- 9.1.8 Previous and concomitant medication and non-drug therapy
- 9.2.4 Timed 25-Foot Walk Test (T25-FW)
- 11.6 Drug Compliance
Further corrections and specifications:
- Completion and correction of chapter 2 “Administrative Structure”
- Adaptation of the time schedule
Correction of minor spelling and formal errors |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
