E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable/metastatic breast cancer with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive expression |
Cancer du sein non résécable/métastatique avec expression positive du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
advanced-stage breast cancer |
Cancer du sein avancé |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of DS 8201a to T-DM1 as measured by progression-free survival (PFS). |
Comparer l’efficacité du DS-8201a et celle du T-DM1 telle que mesurée par la survie sans progression (SSP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further compare the efficacy of DS-8201a to T-DM1 on: - Overall survival (OS); - Objective response rate (ORR); - Duration of response (DoR); - Clinical benefit rate (CBR). • To further determine pharmacokinetics (PK) of DS-8201a. • To further evaluate safety of DS-8201a compared to T-DM1. • To evaluate Health Economics and Outcomes Research (HEOR) endpoints for DS 8201a compared to T-DM1. |
•Comparer de manière plus approfondie l’efficacité du DS-8201a par rapport à celle du T-DM1 au regard des critères suivants : -survie globale (SG) ; -taux de réponse objective (TRO) ; -durée de réponse (DR) ; -taux de bénéfice clinique (TBC). •Déterminer de manière plus approfondie la pharmacocinétique (PK) du DS-8201a. •Évaluer de manière plus approfondie la sécurité d’emploi du DS-8201a par rapport à celle du T-DM1. •Évaluer les critères d’évaluation liés à la recherche sur l’économie de la santé et les résultats (HEOR, Health Economics and Outcomes Research) pour le DS-8201a par rapport au T-DM1. Objectifs exploratoires : •Évaluer les biomarqueurs potentiels (par exemple, dosage sérique du domaine extracellulaire du récepteur HER2 [HER2ECD]). •Évaluer les relations entre exposition et réponse pour les critères d’évaluation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Adults ≥18 years old. (Please follow local regulatory requirements if the legal age of consent for study participation is >18 y old.) • Pathologically documented breast cancer that: - is unresectable or metastatic - has confirmed HER2 positive expression as determined according to American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists guidelines evaluated at a central laboratory. - was previously treated with trastuzumab and taxane in the advanced/metastatic setting or progressed within 6 mo after neoadjuvant or adjuvant treatment involving a regimen including trastuzumab and taxane. • Documented radiologic progression (during or after most recent treatment or within 6 mo after completing adjuvant therapy). • Subjects must be HER2 positive as confirmed by central laboratory assessment of most recent tumor tissue sample available. • Male and female subjects of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 4.5 mo after the last dose of DS 8201a or 7 mo after the last dose of T-DM1 • Adequate renal function, defined as: - Creatinine clearance ≥ 30 mL/min, as calculated using the Cockcroft-Gault equation • Adequate hepatic function, defined as: - Total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN) if no liver metastases or < 3 × ULN in the presence of documented Gilbert's Syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia) or liver metastases at baseline and - Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) ≤ 5 × ULN |
•Adultes âgés de ≥ 18 ans. (Veuillez suivre les exigences règlementaires locales si l’âge légal du consentement pour la participation à l’étude est > 18 ans.) •Cancer du sein confirmé à l’anatomopathologie qui : -est non résécable ou métastatique ; -présente une expression HER2 positive confirmée, telle que déterminée par évaluation en laboratoire central selon les directives de l’American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (Société américaine d’oncologie clinique – École des pathologistes américains) ; -a déjà été traité par trastuzumab et taxane dans un contexte de stade avancé/métastatique ou a progressé dans les 6 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant impliquant un schéma posologique incluant trastuzumab et taxane. •Progression radiologique documentée (pendant ou après le traitement le plus récent ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant). •Les patients doivent être positifs pour HER2, comme confirmé par l’évaluation par le laboratoire central de l’échantillon de tissu tumoral le plus récent disponible. Si aucun tissu archivé n’est disponible, une biopsie fraîche est nécessaire. •Les patients de sexe masculin ou féminin aptes à procréer/en âge d’avoir des enfants doivent accepter d’utiliser une forme de contraception très efficace ou s’abstenir de rapports sexuels pendant l’étude et jusqu’à la fin de l’étude, ainsi que pendant au moins 4,5 mois après la dernière dose de DS-8201a ou 7 mois après la dernière dose de T-DM1. •Fonction rénale adéquate, définie par : -clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, comme calculée au moyen de l’équation de Cockcroft-Gault. •Fonction hépatique adéquate, définie par : -bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) en l’absence de métastases hépatiques ou < 3 × LSN en présence d’un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques à la référence ; et -aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 5 × LSN. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Prior treatment with an anti-HER2-antibody drug conjugate (ADC). • Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including any of the following: - History of myocardial infarction within 6 mo before randomization - History of symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class II to IV) - Troponin levels consistent with myocardial infarction as defined according to the manufacturer within 28 d prior to randomization - Corrected QT interval prolongation to > 470 ms (females) or > 450 ms (male) based on average of Screening triplicate 12 lead electrocardiogram (ECG) - Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% within 28 d prior to randomization • Has a history of (noninfectious) interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at Screening. • Spinal cord compression or clinically active central nervous system (CNS) metastases, defined as untreated and symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms. - Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study. - Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment. |
•Traitement préalable avec un conjugué anticorps-médicament (CAM) anti-HER2. •Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, notamment l’une quelconque des pathologies suivantes : -antécédents d’infarctus du myocarde (dans les 6 mois qui précèdent la randomisation) ; -antécédents d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (de classe II à IV sur l’échelle de la New York Heart Association) ; -taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde, comme défini selon le fabricant, dans les 28 jours précédant la randomisation ; -allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc) à > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) d’après la moyenne d’un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations réalisé en triple exemplaire lors de la sélection ; -fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % dans les 28 jours avant la randomisation. •Patient ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle (PI)/pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes, présentant une PI/pneumonite ou suspecté de présenter une PI/pneumonite qui ne peut être exclue lors de l’examen d’imagerie réalisé lors de la sélection. •Patient présentant une compression médullaire ou des métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives, défini comme un patient non traité et symptomatique, ou ayant besoin d’un traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. -Les patients qui présentent des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l’étude. -Les patients dont les métastases cérébrales traitées ne sont plus symptomatiques et n’ayant besoin d’aucun traitement par corticothérapie ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l’étude s’ils se sont rétablis de tous les effets toxiques aigus de la radiothérapie. Au moins 2 semaines doivent s’être écoulées entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l’inclusion dans l’étude. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is PFS as determined by blinded independent central review (BICR). |
SSP tel que déterminée par le BICR. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The end of the study hypothesis-testing period is defined as the date when approximately 331 PFS events per blinded independent central review (BICR) have been observed. |
L’analyse principale de la SSP sera effectuée lorsqu’environ 331 événements de SSP évalués par le BICR auront été observés. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are: • OS • ORR based on BICR and investigator assessment • DoR based on BICR and investigator assessment • CBR based on BICR and investigator assessment • PFS based on investigator assessment |
•SG. •TRO basé sur le BICR et l’évaluation de l’investigateur. •DR basée sur le BICR et l’évaluation de l’investigateur. •TBC basé sur le BICR et l’évaluation de l’investigateur. •SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
If the test of the primary endpoint, PFS based on BICR, is statistically significant, selected secondary endpoints will be tested. |
Si l'analyse du critère principal, SSP tel que déterminée par le BICR, est statistiquement significative, les critères secondaires sélectionnés seront analysés. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
France |
Germany |
Hong Kong |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study hypothesis-testing period is defined as the date when approximately 331 PFS events per BICR have been observed. The study closure is defined as the date when the last subject discontinues study treatment and applicable follow-up occurs, or the study is ended by the Sponsor. |
La fin de la période de test de l’hypothèse de l’étude est définie comme la date à laquelle environ 331 événements de SSP auront été observés d’après l’examen central indépendant en aveugle (blinded independant central review, BICR). La clôture de l'étude est définie comme la date à laquelle le dernier patient arrêt le traitement de l'étude avec le suivi correspondant ou l'étude est arrêté par le promoteur. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 26 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 26 |