E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable/metastatic breast cancer with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive expression |
Carcinoma mammario non resecabile/metastatico con espressione positiva del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
advanced-stage breast cancer |
cancro al seno in stadio avanzato |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the progression-free survival (PFS) benefit of trastuzumab deruxtecan to T-DM1 for HER2-positive, unresecable and/or metastatic breast cancer subjects previously treated with trastuzumab and taxane. |
Confrontare i benefici di trastuzumab deruxtecan ri-spetto a T-DM1, in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS), in soggetti con carcinoma mamma-rio non resecabile e/o metastatico positivo per HER2, precedentemente trattati con trastuzumab e taxani. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further compare the efficacy of trastuzumab deruxtecan to T DM1 on: - Overall survival (OS); - Confirmed objective response rate (ORR); - Duration of response (DoR). • To further determine pharmacokinetics (PK) of trastuzumab deruxtecan. • To further evaluate safety of trastuzumab deruxtecan compared to T DM1. • To evaluate Health Economics and Outcomes Research (HEOR) endpoints for trastuzumab deruxtecan compared to T DM1. |
• Confrontare ulteriormente l’efficacia di trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1 in base a: - Sopravvivenza complessiva (OS); - Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato; - Durata della risposta (DoR). • Determinare ulteriormente la farmacocinetica (PK) di trastuzumab deruxtecan. • Valutare ulteriormente la sicurezza di trastuzumab de-ruxtecan rispetto a T-DM1. • Valutare gli endpoint di economia sanitaria e ricerca sugli esiti (HEOR) di trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Adults =18 years old. (Please follow local regulatory requirements if the legal age of consent for study participation is >18 y old.) • Pathologically documented breast cancer that: - is unresectable or metastatic - has confirmed HER2 positive expression as determined according to American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists guidelines evaluated at a central laboratory. - was previously treated with trastuzumab and taxane in the advanced/metastatic setting or progressed within 6 mo after neoadjuvant or adjuvant treatment involving a regimen including trastuzumab and taxane. • Documented radiologic progression (during or after most recent treatment or within 6 mo after completing adjuvant therapy). • Subjects must be HER2 positive as confirmed by central laboratory assessment of most recent tumor tissue sample available. Female subjects of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan or 7 mo after the last dose of T-DM1. Male subjects must agree to inform all potential female partners that they are participating in a clinical trial of a drug that may cause birth defects. Male subjects must also agree to either avoid intercourse or that they and/or any female partners of reproductive/childbearing potential will use a highly effective form of contraception during and upon completion of the study and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan or 4 mo after the last dose of T-DM1. • Adequate renal function, defined as: - Creatinine clearance = 30 mL/min, as calculated using the Cockcroft-Gault equation • Adequate hepatic function, defined as: - Total bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN) if no liver metastases or < 3 × ULN in the presence of documented Gilbert's Syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia) or liver metastases at baseline and - Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) = 5 × ULN |
• Adulti di età =18 anni. (Rispettare i requisiti normativi locali qualora l’età legale per il consenso alla partecipazione allo studio sia >18 anni). • Documentazione patologica di carcinoma mammario che: - sia non resecabile o metastatico - presenti conferma di espressione positiva per HER2, determinata in base alle linee guida della Società americana di oncologia clinica – Collegio dei patologi americani, valutata presso un laboratorio centrale. - sia stato precedentemente trattato con trastuzumab e taxano nel contesto avanzato/metastatico o sia progredito entro 6 mesi in seguito a terapia neoadiuvante o adiuvante che prevede un regime comprensivo di trastuzumab e taxano. • Progressione radiologica documentata (durante o dopo il più recente trattamento o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante). • I soggetti devono essere HER2-positivi, come confermato dalla valutazione del campione di tessuto tumorale più recente disponibile da parte del laboratorio centrale. Se il tessuto d’archivio non è disponibile, è richiesta una nuova biopsia. • I soggetti di sesso femminile in età riproduttiva/fertile devono accettare di usare un metodo contraccettivo al-tamente efficace o evitare di avere rapporti sessuali du-rante e al termine dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo l’ultima dose di trastuzumab deruxtecan o 7 mesi dopo l’ultima dose di T-DM1. I soggetti di sesso ma-schile devono accettare di informare tutte le potenziali partner che stanno partecipando a una sperimentazione clinica su un farmaco che potrebbe causare difetti alla nascita. I soggetti di sesso maschile devono inoltre ac-consentire a evitare di avere rapporti sessuali o accetta-re che essi e/o le proprie partner in età riprodutti-va/fertile useranno un metodo contraccettivo altamente efficace durante e al termine dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo l’ultima dose di trastuzumab deruxtecan o 4 mesi dopo l’ultima dose di T-DM1. • Funzionalità renale adeguata, definita come: ¿ Clearance della creatinina =30 ml/min calcolata mediante equazione di Cockcroft-Gault • Funzionalità epatica adeguata, definita come: ¿ Bilirubina totale =1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche o <3 volte l’ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale, e - Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) =5 volte l’ULN |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Prior treatment with an anti-HER2 ADC (such as T-DM1) in the metastatic setting. Prior treatment in the adjuvant/neo-adjuvant setting would be allowed if progression of disease did not occur within 12 mo of end of adjuvant therapy. • Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including any of the following: - History of myocardial infarction within 6 mo before randomization - History of symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class II to IV) - Troponin levels consistent with myocardial infarction as defined according to the manufacturer within 28 d prior to randomization - Corrected QT interval prolongation to > 470 ms (females) or > 450 ms (male) based on average of Screening triplicate 12 lead electrocardiogram (ECG) - Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% within 28 d prior to randomization • Has a history of (noninfectious) interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at Screening. • Spinal cord compression or clinically active central nervous system (CNS) metastases, defined as untreated and symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms. - Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study. - Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment. • Prior participation in an antibody drug conjugate (ADC) study sponsored by Daiichi Sankyo. |
• Precedente trattamento con coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti-HER2 (come T-DM1) in un con-testo metastatico. Un precedente trattamento in un contesto adiuvante/neoadiuvante potrebbe essere con-sentito se la progressione della malattia non si è verifi-cata nei 12 mesi successivi al termine della terapia adiuvante. • Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compreso uno qualsiasi dei seguenti eventi: ¿ Anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione ¿ Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (classe da II a IV in base alla New York Heart Association) ¿ Livelli di troponina coerenti con infarto miocardico, secondo quanto definito dal produttore, nei 28 giorni precedenti la randomizzazione ¿ Prolungamento dell’intervallo QT corretto fino a >470 ms (donne) o >450 ms (uomini) in base alla media dell’elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni eseguito in triplicato allo screening ¿ Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <50% nei 28 giorni precedenti la randomizzazione • Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che necessiti di steroidi, ILD/polmonite in corso o impossibilità di escludere il sospetto di ILD/polmonite mediante diagnostica per immagini allo screening. • Compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia a base di corticosteroidi o anticonvulsivi per il controllo dei sintomi associati. ¿ I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere arruolati nello studio. ¿ I soggetti con metastasi cerebrali trattate, che non siano più sintomatiche e non richiedano trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivi, possono essere arruolati nello studio a condizione che si siano ripresi dall’effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia panencefalica e l’arruolamento nello studio. ¿ Precedente partecipazione a uno studio con un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) sponsorizza-to da Daiichi Sankyo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is PFS as determined by blinded independent central review (BICR). |
PFS determinata mediante BICR. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The end of the study hypothesis-testing period is defined as the date when approximately 331 PFS events per blinded independent central review (BICR) have been observed. |
La fine del periodo di verifica dell'ipotesi dello studio è definita come la data in cui sono stati osservati circa 331 eventi PFS mediante BICR. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• OS • ORR based on BICR and investigator assessment (confirmation of complete response [CR]/partial response [PR] is required) • DoR based on BICR and investigator assessment • PFS based on investigator assessment |
• OS • ORR in base alla BICR e alla valutazione dello speri-mentatore (è richiesta la conferma della risposta com-pleta [RC]/risposta parziale [RP]) • DoR in base alla BICR e alla valutazione dello speri-mentatore • PFS in base alla valutazione dello sperimentatore |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
If the test of the primary endpoint, PFS based on BICR, is statistically significant, selected secondary endpoints will be tested. |
Se il test dell'endpoint primario, PFS basato su BICR, è statisticamente significativo, verranno testati gli endpoint secondari selezionati. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Hong Kong |
Japan |
Korea, Republic of |
Taiwan |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study hypothesis-testing period is defined as the date when approximately 331 PFS events per BICR have been observed. The study closure is defined as the date when the last subject discontinues study treatment and applicable follow-up occurs, or the study is ended by the Sponsor. |
La fine del periodo di verifica dell'ipotesi dello studio è definita come la data quando sono stati osservati circa 331 eventi PFS valutati in base alla BICR. La chiusura dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto interrompe il trattamento di studio e follow-up applicabile si verifica, o lo studio è terminato dallo sponsor. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |