| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRAF V600E -mutant Metastatic Colorectal Cancer |
| Cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metatstatic Colorectal Cancer with a mutation of the BRAF V600E gene |
| Cáncer colorrectal metastásico con mutación del gen BRAF V600E |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor activity of the combination of encorafenib, binimetinib and cetuximab by assessing the confirmed overall response rate (cORR) by local radiologist/investigator assessment in adult subjects with previously untreated BRAF V600E-mutant (BRAFV600E) metastatic colorectal cancer (mCRC). |
| Evaluar la actividad antitumoral de la combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab evaluando la tasa de respuesta general confirmada (TRGc) mediante la evaluación de un radiólogo/investigador local en sujetos adultos con cáncer colorrectal mestastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E (BRAFV600E) sin tratamiento previo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the cORR by central radiologist assessment.
- To evaluate the unconfirmed ORR by local and central radiologist/investigator assessment.
- To assess the effect of the combination of encorafenib, binimetinib and cetuximab on the duration of response (DOR).
- To assess the effect of the combination of encorafenib, binimetinib and cetuximab on other time-related efficacy parameters: time to response (TTR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
- To characterize the safety and tolerability of the combination of encorafenib, binimetinib and cetuximab.
- To assess the effect on quality of life (QoL).
- To explore potential health care resource utilization.
- To describe the pharmacokinetics (PK) of encorafenib, binimetinib, a metabolite of binimetinib (AR00426032) and cetuximab. |
- Evaluar la TRGc mediante evaluación de un radiólogo central.
- Evaluar la TRG (para ver si la respuesta es confirmada o no) mediante evaluación del radiólogo/investigador local y evaluación central.
- Evaluar el efecto de la combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab sobre la duración de la respuesta (DR).
- Evaluar el efecto de la combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab sobre otros parámetros de eficacia relacionados con el tiempo: tiempo hasta la respuesta (THR), supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia general (SG).
- Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab.
- Evaluar el efecto sobre la calidad de vida (CdV).
- Explorar la utilización de recursos sanitarios.
- Describir la farmacocinética (FC) de encorafenib, binimetinib, un metabolito de binimetinib (AR00426032) y cetuximab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide a signed and dated screening informed consent document.
2. Male or female ≥ 18 years of age at time of informed consent.
3. Histologically or cytologically confirmed CRC that is metastatic and unresectable at time of study entry (i.e. not suitable for complete surgical resection at screening).
4. Presence of BRAFV600E mutation in tumor tissue previously determined by a local assay at any time prior to screening.
Notes:
a. Only PCR and NGS-based local assays results will be acceptable.
b. If at any time there is discordance in the results between the local assay and the central laboratory (potential false-positive local result), or lack of BRAFV600E confirmation in 3 subjects, all subsequent subjects will be required to have BRAFV600E determined by the central laboratory prior to enrollment in the study.
c. Central testing cannot be repeated to resolve discordances with a local result once the central laboratory delivers a definitive result (positive or negative).
d. If the result from the central laboratory is indeterminate or the sample is deemed inadequate for testing, additional samples may be submitted.
e. If more than 1 discordant result from any local laboratory lead to subject enrollment, subsequent results from this local laboratory will not be accepted for further subject enrollment.
5. Eligible to receive cetuximab per locally approved label with regards to tumor RAS status
6. Able to provide a sufficient amount of representative tumor specimen (primary or metastatic, archival or newly obtained) for testing of BRAF and RAS mutation status(FFPE tumor tissue block or a minimum of 10 slides, optimally up to 15 slides)
7. Evidence of measurable disease, as per RECIST 1.1.
Note: Lesions in areas of prior radiotherapy or other loco-regional therapies are considered measurable only if progression has been documented in the region following therapy.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
9. Adequate bone marrow function at screening and baseline:
i. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 1 000 000 000 /L.
ii. Platelets ≥ 100 x 1 000 000 000/L
iii. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL.
Note: Blood transfusions are allowed provided that the subject has not received more than 2 units of red blood cells in the 4 weeks prior to achieve the minimum required hemoglobin level.
10. Adequate renal function at screening and baseline:
i. Serum creatinine ≤ 1.5x upper limit of normal (ULN).
ii. Calculated creatinine clearance (CrCl)≥ 50 mL/min by Cockroft-Gault formula.
iii. Directly measured CrCl ≥ 50 mL/min.
11. Adequate electrolytes at screening and baseline, defined as serum potassium and magnesium levels within institutional normal limits.
Note: replacement treatment to achieve adequate electrolytes will be allowed
12. Adequate hepatic function at screening and baseline:
i. Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN and < 2 mg/dL. Note: Total bilirubin > 1.5 x ULN is allowed if indirect bilirubin is ≤ 1.5 x ULN.
ii. Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x ULN, or ≤ 5 x ULN in the presence of liver metastases.
13. Adequate cardiac function at screening:
i. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% as determined by MUGA scan or ECHO.
ii. Mean triplicate QT interval corrected for heart rate according to Fridericia’s formula (QTcF) value ≤ 480 msec.
14. Subject able to take oral medications.
15. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
16. Female subjects are either postmenopausal for at least 1 year, are surgically sterile for at least 6 weeks, or must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy.
Notes:
(a) Precautions to avoid pregnancy must be conducted from screening through 6 months after the last dose of cetuximab or through 30 days after the last dose of encorafenib or binimetinib, whichever is later if of childbearing potential.
(b) Permitted methods of contraception as provided (in Section 5.3.1) should be communicated to the subjects and their understanding confirmed. For all females, the pregnancy test must be negative at screening and baseline.
17. Male subject must agree to take appropriate precautions to avoid fathering a child
Notes:
(a) from screening through 6 months after the last dose of cetuximab or through 90 days after the last dose of encorafenib or binimetinib, whichever is later.
(b) permitted methods of contraception as provided (in Section 5.3.1) should be communicated to the subjects and their understanding confirmed.
18. Patients under guardianship or partial guardianship will be eligible unless prohibited by local laws or by local/central ethic committees.
Note: where allowed, all procedures prescribed by law must be followed.
19. Affiliated to a social security system, or is a beneficiary (if applicable in the national regulation). |
1.Proporcionar documento de consentimiento informado firmado y fechado
2.Hombres o mujeres ≥18años de edad en el momento de consentimiento informado
3.CCR confirmado por medios histológicos o citológicos que es metastásico y no resecable en el momento de entrada al estudio(es decir,no adecuado para resección quirúrgica total en selección)
4.Presencia de mutación BRAFV600E en tejido tumoral determinada previamente por ensayo local en cualquier momento antes de selección.a)Solo serán aceptables resultados de ensayos locales basados en RCP y NGS.b)Si en algún momento hay discordancia entre resultados local y del laboratorio central (posible resultado local falso positivo) o ausencia de confirmación de BRAFV600E en 3 sujetos en total, se exigirá a todos los sujetos a partir de entonces que el BRAFV600E esté determinado por laboratorio central antes de asignación al tratamiento del estudio.c)Las pruebas centrales no pueden repetirse para resolver discordancias con resultado local una vez el laboratorio central entregue un resultado definitivo(positivo o negativo).d)Si el resultado del laboratorio central es indeterminado o la muestra se considera inadecuada para análisis, se deberán enviar muestras adicionales.e)Si más de 1 resultado discordante de cualquier laboratorio local resulta en la inscripción de sujetos, los resultados posteriores de este laboratorio local no se aceptarán para posteriores inscripciones
5.Apto para recibir cetuximab según ficha técnica local aprobada en cuanto al estado de RAS del tumor
6.Capaz de proporcionar cantidad suficiente de muestra tumoral representativa (primaria o metastásica, de archivo o recién obtenida) para prueba del estado de mutación BRAF y RAS.(Bloque de tejido tumoral FFIP o un mínimo de 10 portaobjetos, idealmente hasta 15)
7.Indicios de enfermedad medible según criterios RECISTv1.1(las lesiones en áreas de radioterapia previa u otros tratamientos locorregionales se consideran medibles solo si se ha documentado la progresión en la región tras tratamiento)
8.Estado general 0 o 1 de Escala ECOG
9.Función de la médula ósea adecuada en selección y en momento inicial:a)Recuento absoluto de neutrófilos≥1,5×109/l. b)Plaquetas≥100×109/l. c)Hemoglobina≥9,0g/dl (se permiten transfusiones de sangre siempre que el sujeto no haya recibido más de 2 unidades de eritrocitos en las 4 semanas previas para lograr nivel de hemoglobina mínimo requerido)
10.Función renal adecuada en selección e inicio:a)Creatinina sérica ≤1,5 x el límite superior de la normalidad o b)Aclaramiento de creatinina calculado≥50ml/min mediante fórmula Cockcroft-Gault o c)ACr medido directamente≥50ml/min
11.Electrolitos adecuados en selección e inicio, definidos como niveles de potasio y magnesio en suero dentro de los límites normales de la institución (se permitirá tratamiento de sustitución para lograr electrolitos adecuados)
12.Función hepática adecuada en selección e inicio:a)Bilirrubina total en suero ≤1,5xLSN y <2mg/dl (se permite bilirrubina total >1,5xLSN si la bilirrubina indirecta es ≤1,5xLSN) b)Alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa≤2,5xLSN o ≤5xLSN en presencia de metástasis al hígado
13.Función cardíaca adecuada en selección:a)Fracción de eyección ventricular izquierda≥50% determinada mediante exploración MUGA o ECO.b)Valor medio de intervalo QT por triplicado corregido para frecuencia cardíaca según fórmula Fridericia (QTcF)≤480ms
14.Sujeto capaz de tomar medicamentos por vía oral
15.Estar dispuesto y poder cumplir visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio
16.Sujetos de sexo femenino postmenopáusicas durante al menos 1 año, quirúrgicamente estériles durante al menos 6 semanas, o deben aceptar tomar las precauciones apropiadas para evitar embarazo.a)Las precauciones para evitar embarazo deben tomarse desde el inicio y durante 6 meses tras la última dosis de cetuximab o durante 30 días tras la última dosis de encorafenib o binimetinib, lo que sea posterior, si es mujer en edad fértil.b)Los métodos anticonceptivos permitidos como se estipula (sección5.3.1) deben comunicarse a los sujetos y se debe confirmar su comprensión. Para todas las mujeres, la prueba de embarazo debe ser negativa en selección e inicio
17.El sujeto varón debe aceptar tomar precauciones apropiadas para evitar concebir un hijo.a)Desde el inicio y durante 6 meses tras la última dosis de cetuximab o durante 90 días tras última dosis de encorafenib o binimetinib, lo que sea posterior. b)Los métodos anticonceptivos permitidos como se estipula (sección5.3.1) deben comunicarse a los sujetos y se debe confirmar su comprensión
18.Los sujetos bajo tutela o tutela parcial serán aptos a menos que lo prohíban la legislación local o los comités de ética locales/centrales (donde se permita, se deben seguir todos los procedimientos prescritos por ley)
19.Afiliados a un sistema de seguridad social, o beneficiaros del mismo (si procede en legislación nacional) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for metastatic disease.
Note: previous adjuvant/neoadjuvant therapy is allowed provided that 1) the interval from the end of chemotherapy to relapse is >6 months for fluoropyrimidine alone or >12 months for oxaliplatin-based therapy OR 2) in the case of neoadjuvant therapy, complete surgical resection was achieved and the interval from the end of chemotherapy to relapse is >12 months. Prior locoregional radiotherapy is allowed.
2. Prior treatment with any RAF inhibitor, MEK inhibitor, cetuximab or other anti- EGFR treatment.
3. Symptomatic brain metastasis.
Note: subjects previously treated or untreated for these conditions who are asymptomatic in the absence of corticosteroid and anti-epileptic therapy are allowed. Brain metastases must be stable for ≥ 4 weeks with imaging
4. Leptomeningeal disease.
5. History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity syndrome or hypercoagulability syndrome.
6. Use of any herbal medications/supplements or any medications or foods that are strong inhibitors or inducers of CYP3A4/5 ≤ 1 week prior to the start of treatment.
Note: However, subjects who either discontinue strong inhibitors or inducers of CYP3A4/5 or switch to another medication at least 7 days prior to starting study treatment are eligible.
7. Known history of acute or chronic pancreatitis within 6 months prior to the start of the treatment.
8. History of chronic inflammatory bowel disease or Crohn’s disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) ≤ 12 months prior to first dose.
9. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
i. History of acute myocardial infarction, acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass graft, coronary angioplasty or stenting) ≤ 6 months prior to start of study treatment.
ii. Symptomatic congestive heart failure (Grade 2 or higher), history or current evidence of clinically significant arrhythmia and/or conduction abnormality ≤ 6 months prior to start of study treatment, except atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia.
10. Uncontrolled hypertension defined as persistent elevation of systolic blood pressure ≥ 150 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg despite optimal therapy.
11. Impaired hepatic function, defined as Child-Pugh class B or C.
12. Known history of Gilbert's syndrome or is known to have any of the following genotypes: UDP-glucoronosyl transferase (UGT)1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28, or UGT1A1*6/*28.
13. Impaired gastrointestinal function or disease which may significantly alter the absorption of encorafenib or binimetinib e.g. ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection.
14. Previous or concurrent malignancy within 5 years of study entry or other noninvasive or indolent malignancy without Sponsor approval except cured basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in-situ of the cervix.
15. History of thromboembolic or cerebrovascular events ≤ 6 months prior to starting study treatment including transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents, deep vein thrombosis or pulmonary emboli.
16. Concurrent neuromuscular disorder that is associated with the potential of elevated Creatin Kinase e.g. inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy.
17. Residual CTCAE ≥ Grade 2 toxicity from any prior anticancer therapy, with the exception of Grade 2 alopecia or Grade 2 neuropathy.
18. Known history of human immunodeficiency virus infection.
19. Active hepatitis B or hepatitis C infection.
20. Known contraindication to receive cetuximab at the planned doses.
21. Subjects who have any medical condition that would, in the Investigator’s judgment, prevent the subject’s participation in the clinical study due to safety concerns or compliance with study procedures.
22. Any medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk with study participation or study drug administration or that may interfere with the interpretation of study.
23. Pregnancy, confirmed by a positive human chorionic gonadotropin laboratory test result, or breastfeeding.
24. Is a family member of the Investigator or any associate, colleague, or employee assisting in the conduct of the study
25. Is in a position likely to represent a conflict of interest.
26. Participation in a clinical study with administration of an investigational product within 4 weeks before the first dose of study treatment.
27. Is mentally unable to understand the nature, objectives and possible consequences of the trial; or he/she refuses to its constraints. |
1.Tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Permitido tratamiento adyuvante/neoadyuvante previo si 1)intervalo desde fin de quimioterapia hasta recaída>6meses en fluoropirimidina sola o >12meses en terapia basada en oxaliplatino O 2)en tratamiento neoadyuvante, resección quirúrgica completa se logró e intervalo desde fin de quimioterapia a recaída >12meses.Permitida radioterapia locorregional previa
2.Tratamiento previo con inhibidor de RAF, inhibidor de MEK, cetuximab u otro tratamiento anti-EGFR
3.Metástasis cerebral sintomática;se permiten sujetos tratados o no previamente para estas enfermedades no sintomáticos, en ausencia de tratamiento antiepiléptico y con corticoesteroides.Metástasis cerebrales deben haber sido estables durante≥4 semanas con imágenes diagnósticas que muestren que no hay indicios actuales de metástasis cerebral progresiva en selección
4.Enfermedad leptomeníngea
5.Antecedentes u oclusión venosa de retina (OVR) actual o factores de riesgo actuales para OVR.Factores de riesgo:glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de síndrome hiperviscosidad o síndrome hipercoagulabilidad
6.Uso de cualquier medicación/suplemento a base de hierbas o medicamentos o alimentos inhibidores o inductores potentes del CYP3A4/5≤1 semana antes de inicio de tratamiento.Aptos sujetos que o interrumpan inhibidores o inductores potentes del CYP3A4/5 o cambien a otra medicación al menos 7días antes del inicio del tratamiento del estudio
7.Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica en 6meses previos a inicio de tratamiento
8.Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn crónica que requieran intervención médica(medicamentos inmunomoduladores o inmunodepresores o cirugía)≤12meses antes de 1ªdosis
9.Deterioro función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidos:a)Antecedentes de infarto agudo miocardio, síndromes coronarios agudos (incluidos angina inestable, intervención revascularización coronaria, angioplastia o derivación coronaria)≤6meses antes de inicio de tratamiento de estudio.b)Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática(grado≥2),antecedentes o indicios actuales de arritmia clínicamente significativa y/o anomalía de conducción≤6meses antes de inicio de tratamiento de estudio, excepto fibrilación auricular controlada y taquicardia paroxística supraventricular
10.Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de tensión arterial sistólica≥150mmHg o tensión arterial diastólica≥100mmHg a pesar de tratamiento óptimo
11.Deterioro función hepática, definido como clase B o C - Child-Pugh
12.Antecedentes conocidos síndrome Gilbert o se sabe que presenta alguno de genotipos siguientes:UDP-glucoronosiltransferasa (UGT)1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28
13.Deterioro función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib
14.Neoplasia maligna previa o concurrente en 5años antes del estudio excepto carcinoma basocelular o espinocelular curado, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ de cuello uterino o cualquier otra neoplasia maligna tratada de forma adecuada y no haya vuelto a aparecer en 3años previos a entrada en estudio
15.Antecedentes acontecimientos tromboembólicos o acontecimientos cerebrovasculares ≤6meses antes de inicio de tratamiento de estudio incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o émbolos pulmonares
16.Trastorno neuromuscular concurrente asociado con posibilidad de elevación de creatina cinasa
17.Toxicidad residual de grado CTCAE≥2 de cualquier tratamiento antineoplásico previo, excepto de alopecia grado 2 o neuropatía grado 2
18.Antecedentes conocidos de infección por virus inmunodeficiencia humana
19.Infección activa hepatitis B o C
20.Contraindicación conocida para recibir cetuximab a dosis previstas
21.Sujetos con cualquier afección médica que pudiera, a juicio del investigador, impedir participación del sujeto en el ensayo clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento con procedimientos
2.Cualquier afección médica o psiquiátrica o anomalía analítica que pueda incrementar riesgo en participación o administración de fármaco de estudio, o pueda interferir en interpretación de estudio
23.Embarazo, confirmado por resultado positivo de análisis gonadotropina coriónica humana, o lactancia
24.Es miembro de familia de investigador o cualquier asociado, compañero o empleado que asista en realización de estudio
25.Está en una posición con posibilidades de representar un conflicto de intereses
26.Participación en estudio clínico con administración de producto en investigación durante 4 semanas anteriores a 1ªdosis de tratamiento de estudio
27.No mentalmente capaz de comprender naturaleza, objetivos y posibles consecuencias del ensayo o no acepta sus restricciones |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| cORR as assessed by local radiologist/investigator review as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). |
| TRGc evaluada por la revisión del radiólogo/investigador local según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks (±7 days) from first dose (study treatment initiation date) for the first 12 weeks, then every 8 weeks (±7 days); |
| Cada 6 semanas (± 7 días) desde la primera dosis (fecha de inicio del tratamiento del estudio) durante las primeras 12 semanas, luego cada 8 semanas (± 7 días); |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.cORR as assessed by central radiologist review as per RECIST 1.1.
2. Unconfirmed ORR as per local and central radiologist/investigator assessment.
3.DOR assessed based on local and central radiologist/investigator review.
4. TTR assessed based on local and central radiologist/investigator review.
5. PFS assessed based on local and central radiologist/investigator review.
6.OS.
7.Type and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), changes in hematology and chemistry values, physical examinations, vital signs, electrocardiogram (ECGs) and echocardiogram (ECHO)/ multi-gated acquisition (MUGA) scans and ophthalmological examinations graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (NCI-CTCAE v4.03).
8.Change from baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire for Cancer subjects (QLQ-C30), EuroQol-5D-5L (EQ-5D-5L), and Patient Global Impression of Change (PGIC).
9.Analyses of resource utilization focused on descriptive statistics of hospitalizations occurring during the study treatment phase.
10.Plasma concentrations of encorafenib, binimetinib and the active metabolite of binimetinib (AR00426032) and serum concentration of cetuximab. |
1. TRGc evaluada por la revisión del radiólogo central según RECIST 1.1.
2. TRG (para ver si la respuesta es confirmada o no) según la evaluación del radiólogo/investigador local y la evaluación central.
3. DR evaluada en base a la revisión del radiólogo/investigador local y la revisión central.
4. THR evaluado en función de la revisión del radiólogo/investigador local y la revisión central.
5. SSP evaluada en función de la revisión del radiólogo/investigador local y la revisión central.
6. SG.
7. Tipo y gravedad de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG), cambios en los valores hematológicos y bioquímicos, exploraciones físicas, constantes vitales, exploraciones por electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma (ECO)/ventriculografía isotópica (MUGA) y exploraciones oftalmológicas calificadas según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) v4.03 (CTCAE del NCI v4.03).
8. Cambio desde el inicio en el cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) para sujetos con cáncer (Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30), el cuestionario europeo de calidad de vida de 5 dominios y 5 niveles (EuroQol-5D-5L, EQ-5D-5L), y la impresión global del cambio por parte del paciente (Patient Global Impression of Change, PGIC).
9. Utilización de recursos centrada en las hospitalizaciones que ocurran durante la fase de tratamiento del estudio.
10. Concentraciones plasmáticas de encorafenib, binimetinib y el metabolito activo de binimetinib (AR00426032) y concentración sérica de cetuximab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-5 Every 6 weeks (±7 days) from first dose (study treatment initiation date) for the first 12 weeks, then every 8 weeks (±7 days);
6. Every 3 months
7.Adverse events:continuously;Hemat:screening,Cycle1 D15,22subsequent cycels (Cn)D1,end of treatment,follow up;Chem:scren,C1 D15,Cn D1, EOT,F-up;Pysical exam:screen,CnD1,EOT,F-up;Vital signs:screen,C1,D8,15,22,Cn D1,8,15,22,EOT,F-up;ECG:screen,C1D1,15,Cn D1,EOT F-up;ECHO/MUGA:C2 D1,C5 D1,every 12 weeks,EOT;Ophthalmic examination:Cn D1,EOT,F-up
8. screening,Cn D1,EOT,F-up
9. continuously
10. C1 D1, C2 D1 |
1-5 cada 6 semanas (± 7 días) desde la primera dosis (fecha de inicio del tratamiento del estudio) durante las primeras 12 semanas, luego cada 8 semanas (± 7 días);
6. Cada 3 meses
7. Eventos adversos: continuamente; Hemat: screening, Cycle1 D15,22 ciclos subsecuentes (Cn) D1, fin del tratamiento, seguimiento; Chem: scren, C1 D15, Cn D1, EOT, F-up; Examen físico: screening, CnD1 , EOT, F-up; Signos vitales: screening, C1, D8,15,22, Cn D1,8,15,22, EOT, F-up; ECG: screening, C1D1,15, Cn D1, EOT F-up ; ECHO / MUGA: C2 D1, C5 D1, cada 12 semanas, EOT; examen oftálmico: Cn D1, EOT, F-up
8. proyección, Cn D1, EOT, F-up
9. continuamente
10. C1 D1, C2 D1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the time point when all subjects have been followed for at least 1 year after the start of study treatment of the last subject enrolled (including survival status). |
| El final del estudio se define como el momento en que todos los sujetos han recibido seguimiento durante al menos 1 año tras el inicio del tratamiento del estudio del último sujeto inscrito (incluido el estado de supervivencia). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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