Clinical Trial Results:
Phase II, open-label, single arm, multicenter study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in subjects with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer.
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Summary
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EudraCT number |
2018-000271-32 |
Trial protocol |
FR ES BE NL GB AT IT |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Dec 2021
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First version publication date |
16 Dec 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
W00090GE201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03693170 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pierre Fabre Médicament
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Sponsor organisation address |
45 Place Abel Gance , Boulogne, France, F-92654
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Public contact |
Isabelle Klauck, MD, Pierre Fabre Médicament, isabelle.klauck@pierre-fabre.com
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Scientific contact |
Isabelle Klauck, MD, Pierre Fabre Médicament, isabelle.klauck@pierre-fabre.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
29 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Jun 2020
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the antitumor activity of the combination of encorafenib, binimetinib and cetuximab by assessing the confirmed overall response rate (cORR) by local radiologist/investigator assessment in adult subjects with previously untreated BRAFV600E-mutant (BRAFV600E) metastatic colorectal cancer (mCRC).
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines.
All the local regulatory requirements pertaining to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial;
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
17 Jan 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 11
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Worldwide total number of subjects |
95
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EEA total number of subjects |
68
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
43
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From 65 to 84 years |
52
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
95 (41 in Stage 1 and 54 in Stage 2) subjects were enrolled in the study and assigned to treatment between 17 January 2019 and 27 December 2019. | ||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
125 subjects were screend for inclusion in the study. 30 subjects were excluded (29 due to eligibility criteria not met and 1 due to adverse event). | ||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Stage 1 + Stage 2 (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab | ||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Encorafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Braftovi (Tradename)
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
300 mg once daily (QD)
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Investigational medicinal product name |
Binimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Mektovi (Tradename)
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
45 mg twice daily (BID)
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Investigational medicinal product name |
Cetuximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Erbitux (Tradename)
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
- 400 mg/m2 administered as a 120-min infusion on Cycle 1 Day 1, followed by 250 mg/m2 administered as a 60-min infusion once weekly (QW) for the first 28 weeks.
- 500 mg/m2 administered as a 120-min infusion twice weekly (Q2W) from Week 29 (Cycle 8 Day 1) onward.
Following implementation of an Urgent Safety Measure on 26 Mar 2020 due to the outbreak of COVID-19 pandemic, cetuximab infusions could be administered Q2W regardless of the cycle number, after investigator’s evaluation of the benefit/risk ratio for the subject, with regards to COVID-19 pandemic.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Efficacy Set (ES)
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Includes all subjects in the Full Analysis Set (FAS) with a BRAFV600E mutation confirmed by central laboratory results. This analysis set was used for efficacy analyses, including the analysis of the primary endpoint.
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Subject analysis set title |
Per Protocol Set (PP Set)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Includes all subjects in the Full Analysis Set (FAS) without any major protocol deviation. Subjects with no central confirmation of the BRAFV600E mutation status are excluded from this analysis set. This analysis set was used for supportive analyses of the primary endpoint.
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Includes all subjects who received at least one dose of study treatment (partial dose - defined as at least one dose of encorafenib, binimetinib or cetuximab - or full dose).
This analysis set was used for analysis of efficacy, safety and quality of life.
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Subject analysis set title |
FAS Responders by local review
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Includes subjects from the Full Analysis Set (FAS) with a confirmed response (complete response and partial response) as assessed by local radiologist/investigator review.
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Subject analysis set title |
FAS Responders by central review
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Includes subjects from the Full Analysis Set (FAS) with a confirmed response (complete response and partial response) as assessed by central radiologist review.
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End point title |
Confirmed overall response rate (cORR) by local review [1] | ||||||||
End point description |
The confirmed overall response rate (cORR) is the percentage of confirmed responses, defined as complete response (CR) or partial response (PR), as assessed by local radiologist/investigator review based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). cORR was assessed when all subjects had the opportunity to complete at least 4 post-baseline tumor assessments and after subjects with an initial objective response had the opportunity to have a confirmation scan.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Tumor evaluations were performed every 6 weeks for the first 12 weeks and then every 8 weeks.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The cORR was provided with a corresponding Clopper-Pearson (exact) binomial 95% CI for the Efficacy Set. If 37 or more confirmed responses were observed in the 90 treated subjects with a centrally confirmed BRAFV600E mutation, corresponding to a lower limit of Clopper-Pearson (exact) binomial 95% CI exceeding 30%, the study was considered to have met its primary endpoint. If more than 90 subjects were enrolled, the lower limit of Clopper-Pearson was to be used for decision. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Confirmed overall response rate (cORR) by central review | ||||||||
End point description |
The confirmed overall response rate (cORR) is the percentage of confirmed responses, defined as complete response (CR) or partial response (PR), as assessed by central radiologist review based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). CORR was assessed when all subjects had the opportunity to complete at least 4 post-baseline tumor assessments and after subjects with an initial objective response had the opportunity to have a confirmation scan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Tumor evaluations were performed every 6 weeks for the first 12 weeks and then every 8 weeks.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) by local review | ||||||||
End point description |
The overall response rate (ORR) is the percentage of responses (confirmed and unconfirmed), as assessed by local radiologist/investigator review based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). ORR was ssessed when all subjects had the opportunity to complete at least 4 post-baseline tumor assessments and after subjects with an initial objective response had the opportunity to have a confirmation scan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Tumor evaluations were performed every 6 weeks for the first 12 weeks and then every 8 weeks.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) by central review | ||||||||
End point description |
The overall response rate (ORR) is the percentage of responses (confirmed and unconfirmed), as assessed by central radiologist review based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). ORR was assessed when all subjects had the opportunity to complete at least 4 post-baseline tumor assessments and after subjects with an initial objective response had the opportunity to have a confirmation scan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Tumor evaluations were performed every 6 weeks for the first 12 weeks and then every 8 weeks.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Duration of response (DOR) by local review | ||||||||
End point description |
Duration of response (DOR) is defined as the time from the first radiographic evidence of response (complete response and partial response), as assessed by local radiologist/investigator review, to the earliest documented date of progression or death due to underlying disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of the study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Duration of response (DOR) by central review | ||||||||
End point description |
Duration of response (DOR) is defined as the time from the first radiographic evidence of response (complete response and partial response), as assessed by central radiologist review to the earliest documented date of progression or death due to underlying disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of the study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to response (TTR) by local review | ||||||||
End point description |
Time to response (TTR) is defined as the time from the first study treatment administration until the first documented radiographic evidence of response (complete response or partial response) as assessed by local radiologist/investigator review.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to response (TTR) by central review | ||||||||
End point description |
Time to response (TTR) is defined as the time from the first study treatment administration until the first documented radiographic evidence of response (complete response or partial response) as assessed by central radiologist review.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of the study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Progression-free survival (PFS) by local review | ||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) is defined as the time from the first dose of study treatment to the earliest documented date of disease progression, as assessed by local radiologist/investigator review, or death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of the study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Progression-free survival (PFS) by central review | ||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from the first dose of study treatment to the earliest documented date of disease progression, as assessed by central radiologist review, or death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of the study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time from the first dose of study treatment to death due to any cause.
Note: the number of subjects with events was too low to calculate the upper limit of the 95% CI. The value for the upper limit of the 95%CI has been arbitrarily set at 99.9 for the purpose of data reporting in this record.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Duration of the study period.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change from baseline in EORTC QLQ-C30 over time | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire for cancer subjects (EORTC QLQ-C30) includes a global health status/QoL scale, 5 functional scales (physical, role, cognitive, emotional, social) and 9 symptom scales (nausea and vomiting, pain, fatigue, dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, financial difficulties). Each scale of the EORTC QLQ-C30 questionnaire was scored 0 to 100 according to the EORTC recommendations. Changes from baseline in EORTC QLQ-C30 global health status/quality of life (QoL ) over time are presented in this record. Higher scores on the global health status/QoL scale indicate higher QoL.
Note: changes from baseline are shown up to Cycle 10 Day 1 (C10D1) and for the 30-day safety follow-up period. Beyond C10D1, less than 10 subjects filled the questionnaire.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The EORTC QLQ-C30 was administered at the Cycle 1 Day 1 (C1D1) Visit (baseline), at the the Day 1 Visit of subsequent cycles (CnD1), at the End of Treatment (EOT) Visit and at the 30-day Safety Follow-up Visit.
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Attachments |
QLQ-C30 mean changes from baseline |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in EQ-5D-5L over time | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EQ-5D-5L consists of the EQ-5D descriptive system and the EQ visual analogue scale (EQ VAS). The EQ-5D-5L VAS records the patient’s self-rated health on a vertical visual analogue scale numbered from 0 (“The worst health you can imagine”) to 100 (“The best health you can imagine”). Changes from baseline in EQ-5D-5L VAS over time are presented in this record.
Note: changes from baseline are shown up to Cycle 10 Day 1 (C10D1) and for the 30-day safety follow-up period. Beyond C10D1, less than 10 subjects filled the questionnaire.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The EQ-5D-5L was administered at the Cycle 1 Day 1 (C1D1) Visit (baseline), at the the Day 1 Visit of subsequent cycles (CnD1), at the End of Treatment (EOT) Visit and at the 30-day Safety Follow-up Visit.
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Attachments |
EQ-5D-5L VAS mean changes over time |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PGIC scores over time | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Patient Global Impression of Change (PGIC) is a measure of patients’ perceptions of change in their symptoms over time. For this assessment, subjects answered the following question: “Since starting treatment, my colorectal cancer symptoms are: (1) very much improved, (2) much improved, (3) minimally improved, (4) no change, (5) minimally worse, (6) much worse or (7) very much worse.”
Note: PGIC scores are shown up to Cycle 10 Day 1 (C10D1) and for the 30-day safety follow-up period. The number of subjects who filled the questionnaire was 11 at C11D1 and less than 10 beyond C11D1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The PGIC questionnaire was administered during at the Cycle 1 Day 1 (C1D1) Visit (baseline), at the Day 1 Visit of subsequent cycles (CnD1), at the End of Treatment (EOT) Visit and at the 30-day Safety Follow-up Visit.
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Attachments |
PGIC over time |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were collected from informed consent signing date up to 30 days after last study treatment administration.
Note: disease progression documented ony by medical imaging techniques, with no new or worsening symptoms, was not reported as an AE/SAE.
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Adverse event reporting additional description |
Only TEAEs defined as events that started during the treatment period (from first treatment administration up to last administration date +30 days) or that worsened during the study period are reported. All AEs (not only TEAEs) leading to death are reported. Only deaths occurring during the treatment period are reported.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Feb 2019 |
The aim of this global substantial protocol amendment (PA02) was to consolidate monitoring of subject’s safety, implement changes in subject population and corrections/clarifications following requests from Competent Authorities/Ethics Committees following their evaluation of protocol version 1. |
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02 Jul 2019 |
The aim of this global substantial protocol amendment (PA03) was to implement changes in subject population (changes in inclusion/exclusion criteria), add recommendations on cetuximab discontinuation, increase retention duration of tumor samples for future analysis, and add some clarifications. |
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14 Apr 2020 |
The aim of this global substantial protocol amendment (PA05) was to implement changes following the Urgent Safety Measures released on 26MAR2020 due to the COVID-19 pandemic outbreak. |
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17 Jul 2020 |
The aim of this global substantial protocol amendment (PA06) was to implement a Study extension period to continue to provide access to study treatment to all subjects whom the investigator considers were continuing to benefit from study treatment. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The absence of a comparator arm should be noted as a limitation. In addition, the short duration of the follow-up at the data cut-off date does not allow a robust estimate of OS results. | |||
