| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma |
| mieloma múltiple en recaída o refractario |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bone marrow Cancer |
| Cáncer de Médula Ósea |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
compare efficacy of
56 mg/m2 carfilzomib administered
once-weekly in combination with
lenalidomide and dexamethasone
(KRd 56 mg/m2) to
27 mg/m2 carfilzomib administered
twice-weekly in combination with
lenalidomide and dexamethasone
(KRd 27 mg/m2) in subjects with
RRMM with 1 to 3 prior lines of
therapy |
| Comparar la eficacia del tratamiento con 56 mg/m2 de carfilzomib administrado una vez por semana en combinación con lenalidomida y dexametasona (56 mg/m2 de KRd) con la del tratamiento con 27 mg/m2 de carfilzomib administrado dos veces por semana en combinación con lenalidomida y dexametasona (27 mg/m2 de KRd) en sujetos con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) con 1 a 3 líneas de tratamiento previas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*compare progression-free survival
(PFS) between treatment arms
*compare patient-reported
convenience with carfilzomib-dosing
schedule between treatment arms |
*Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) entre los grupos de tratamiento.
*Comparar la comodidad notificada por los pacientes con la pauta de administración de carfilzomib entre los grupos de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
*Subject has provided informed consent prior to initiation of any study-specific
activities or procedures or subject’s legally acceptable representative has
provided informed consent prior to any study-specific activities/procedures being
initiated when the subject has any kind of condition that, in the opinion of the
Investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed
consent.
*Males or females ≥ 18 years of age.
*Documented relapse or progressive multiple myeloma on or after any treatment
(subjects refractory to the most recent line of therapy are eligible, unless last
treatment contained PI or lenalidomide and dexamethasone).
*Subjects must have at least PR to at least 1 line of prior therapy.
*Subjects must have received at least 1 but not more than 3 prior lines of therapy
for multiple myeloma (induction therapy followed by stem cell transplant and
consolidation maintenance therapy will be considered as 1 line of therapy). See
Section 12.8 for guidelines for documenting prior treatment.
*Prior therapy with a PI or lenalidomide and dexamethasone is allowed, as long
as the patient had at least a PR to most recent therapy with PI or lenalidomide
and dexamethasone, was not removed due to toxicity, and will have at least a
6-month PI or lenalidomide and dexamethasone treatment-free interval from last
dose received until first study treatment. (Patients may receive maintenance
therapy with lenalidomide during this 6-month PI or lenalidomide and
dexamethasone treatment-free interval).
*Previous treatment with a lenalidomide and dexamethasone containing regimen
is allowed, as long as the subject did not progress during the first 3 months after
initiating lenalidomide and dexamethasone containing therapy.
Measurable disease with at least 1 of the following assessed within 21 days prior
to randomization:
IgG multiple myeloma: serum monoclonal protein (M-protein) level ≥ 1.0 g/dL
IgA, IgD, IgE multiple myeloma: serum M-protein level ≥ 0.5 g/dL
urine M-protein ≥ 200 mg per 24 hours
in subjects without measurable serum or urine M-protein, serum-free light
chain (SFLC) ≥ 100 mg/L (involved light chain) and an abnormal serum
kappa lambda ratio
*Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 2
(see Section 12.9). |
*El sujeto ha proporcionado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier actividad o procedimiento específico del estudio o el representante legal autorizado del sujeto ha proporcionado el consentimiento informado antes de iniciar cualquier actividad o procedimiento específico del estudio cuando el sujeto presenta algún tipo de trastorno que, según el criterio del investigador, impide al sujeto proporcionar su consentimiento informado por escrito.
*Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad.
*Mieloma múltiple en recaída o progresivo documentado durante o después de cualquier tratamiento (los sujetos refractarios a la línea más reciente de tratamiento son elegibles, a no ser que el último tratamiento contuviera IP o lenalidomida y dexametasona).
*Los sujetos deben tener como mínimo una RP a al menos 1 línea de tratamiento previa.
*Los sujetos deben haber recibido entre 1 y 3 líneas de tratamiento previas para el mieloma múltiple (el tratamiento de inducción seguido de trasplante de células madre y tratamiento de consolidación/mantenimiento se considerará como 1 línea de tratamiento). Consulte el apartado 12.8 para obtener directrices para documentar el tratamiento previo.
*El tratamiento previo con IP o lenalidomida y dexametasona está permitido, siempre que el paciente haya experimentado como mínimo una RP al tratamiento más reciente con IP o lenalidomida y dexametasona, no fuera retirado debido a toxicidad y tenga un intervalo de como mínimo 6 meses sin tratamiento con IP o lenalidomida y dexametasona desde la última dosis recibida hasta el primer tratamiento del estudio. (Los pacientes pueden recibir tratamiento de mantenimiento con lenalidomida durante este intervalo de 6 meses sin tratamiento con IP o lenalidomida y dexametasona.)
*El tratamiento previo con un régimen que contenga lenalidomida y dexametasona está permitido, siempre que el sujeto no haya progresado durante los primeros 3 meses después de iniciar un tratamiento que contenga lenalidomida y dexametasona.
*Enfermedad medible con, como mínimo, 1 de los siguientes parámetros evaluados durante los 21 días previos a la aleatorización:
•Mieloma múltiple de tipo IgG: nivel de proteína monoclonal en suero (proteína M) ≥ 1,0 g/dl.
•Mieloma múltiple de tipo IgA, IgD, IgE: nivel de proteína M en suero ≥ 0,5 g/dl.
•Proteína M en orina ≥ 200 mg en 24 horas.
•En sujetos sin proteína M medible en suero u orina, cadena ligera libre en suero (SFLC) ≥ 100 mg/l (cadena ligera afectada) y una proporción kappa lambda anormal en suero.
*Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ≤ 2 (consulte el apartado 12.9). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease-related
*Waldenström macroglobulinemia.
*Multiple myeloma of IgM subtype.
*POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal
protein, and skin changes).
*Plasma cell leukemia (> 2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard
differential).
*Primary amyloidosis (patients with multiple myeloma with asymptomatic
deposition of amyloid plaques found on biopsy would be eligible if all other
criteria are met).
*Myelodysplastic syndrome.
Other Medical Conditions
*History of other malignancy within the past 5 years, with the following exceptions:
Malignancy treated with curative intent and with no known active disease
present for ≥ 3 years before enrollment and felt to be at low risk for
recurrence by the treating physician
Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without
evidence of disease
Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease
Adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of
disease
Prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer
Adequately treated urothelial papillary noninvasive carcinoma or carcinoma in
situ
Treated medullary or papillary thyroid cancer
Similar neoplastic conditions with an expectation of > 95% 5-year
disease-free survival
*Known HIV infection, hepatitis C infection (subjects with hepatitis C that achieve
a sustained virologic response after antiviral therapy are allowed), or hepatitis B
infection (subjects with hepatitis B surface antigen or core antibody that achieve
sustained virologic response with antiviral therapy are allowed). Tests to be
performed if required per local country regulations.
*Ongoing graft-vs-host disease.
*Acute active infection requiring systemic antibiotics, antifungal, antiviral (except
antiviral therapy directed at hepatitis B) agents within 14 days prior to
randomization.
*Known cirrhosis.
*Significant neuropathy (grades 3 to 4, or grade 2 with pain) within 14 days prior
to randomization.
*Subjects with pleural effusions requiring thoracentesis or ascites requiring
paracentesis within 14 days prior to randomization.
Cardiopulmonary Conditions
*Uncontrolled hypertension, defined as an average systolic blood pressure
≥ 160 mmHg or diastolic ≥ 100 mmHg despite optimal treatment (measured
following European Society of Hypertension/European Society of Cardiology
2013 guidelines; Section 12.10).
*Active congestive heart failure (New York Heart Association Class III to IV),
symptomatic ischemia, uncontrolled arrhythmias, screening ECG with corrected
QT interval (QTc) of > 470 msec, pericardial disease, or myocardial infarction
within 4 months prior to randomization.
*Intolerance to hydration due to pre-existing pulmonary or cardiac impairment.
*History of interstitial lung disease or ongoing interstitial lung disease.
Prior/Concomitant Therapy
*Immunotherapy within 21 days prior to randomization.
*Monoclonal antibody therapy within 21 days prior to randomization.
*Chemotherapy with approved anticancer therapeutic within 21 days prior to
randomization.
*Glucocorticoid therapy within 14 days prior to randomization that exceeds a
cumulative dose of 160 mg of dexamethasone or equivalent dose of other
corticosteroids.
*Focal radiation therapy within 7 days prior to randomization. Radiation therapy to
an extended field involving a significant volume of bone marrow within 21 days
prior to randomization (ie, prior radiation must have been to < 30% of the bone
marrow).
*Major surgery (except kyphoplasty) within 28 days prior to randomization.
*Autologous or allogeneic stem cell transplant within 90 days prior to
randomization.
*Contraindication or intolerance to lenalidomide, dexamethasone, or carfilzomib.
*Known history of allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize
carfilzomib).
*Subject has known hypersensitivity to any of the products or components to be
administered during dosing, including hypersensitivity to antiviral drugs.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
*Currently receiving treatment in another investigational device or drug study, or
< 28 days since ending treatment on another investigational device or drug
study(ies).
Organ Function Assessments
*Hepatic dysfunction within 21 days prior to randomization:
bilirubin 1.5x the upper limit of normal (ULN)
aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) 2.5x
ULN
*Left ventricular ejection fraction < 40% assessed by transthoracic
echocardiogram (ECHO).
*Absolute neutrophil count (ANC) < 1 x 109/L within 21 days prior to
randomization. Screening ANC should be independent of growth factor support
for ≥ 1 week. |
*Relacionados con la enfermedad*
Macroglobulinemia de Waldenström
Mieloma múltiple de subtipo IgM
Síndrome de POEMS
Leucemia de células plasmáticas(>2,0x109/l de células plasmáticas circulantes mediante diferencial estándar)
Amiloidosis primaria (los pacientes con mieloma múltiple y una acumulación asintomática de placas amiloides observada en una biopsia podrían ser elegibles si cumplen el resto de criterios)
Síndrome mielodisplásico
*Otras enfermedades*
Ante. de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, con las excepciones siguientes
•Tumor maligno tratado con intención curativa y sin presencia de enfermedad activa confirmada durante≥3 años antes de la inclusión y que el médico encargado del trm considere de bajo riesgo de recurrencia
•Cáncer de piel no melanomatoso o lentigo maligno trtd adecuadamente sin evidencia de enfermedad
•Carcinoma insitu de cuello uterino trtd adecuadamente sin evidencia de enfermedad
•Carcinoma ductal in situ de mama trtd adecuadamente sin evidencia de enfermedad
•Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata
•Carcinoma urotelial papilar no invasivo o carcinoma insitu tratados adecuadamente
•Cáncer papilar o medular de tiroides trtd
•Una enfermedad neoplásica similar con expectativa de>95%de supervivencia libre de enfermedad durante5años
Infección conocida por el VIH,infección por hepatitisC(los sujetos con hepatitisC que alcanzan una respuesta virológica sostenida después del trm antivírico sí están permitidos) o infección por hepatitis B (los sujetos con antígeno de superficie de la hepatitisB o anticuerpo core que alcanzan una respuesta virológica sostenida con trm antivírico sí están permitidos).Si es necesario se deben realizar pruebas según las normativas locales
Enfermedad del injerto contra el huésped en curso
Infección activa aguda que requiera antibióticos,antifúngicos,agentes antivíricos(salvo tratamiento antivírico destinado a la hepatitisB)sistémicos en los14días previos a la aleatorización
Cirrosis conocida
Neuropatía significativa(grados3a4,o grado2 con dolor)en los14días previos a la aleatorización
Sujetos con derrames pleurales que requieran toracocentesis o con ascitis que requiera paracentesis en los14días previos a la aleatorización
*Enfermedades cardiopulmonares*
Hipertensión no controlada, definida como el promedio de la PA sistólica≥160mmHg o diastólica≥100mmHg a pesar de un tratamiento óptimo(determinada según las directrices de2013de la SociedadEuropeadeHipertensión/SociedadEuropeadeCardiología;apartado12.10)
Insuficiencia cardíaca congestiva activa(de claseIII a IV, según la NewYorkHeartAssociation), isquemia sintomática, arritmias no controladas,ECG de selección con un intervalo QTcorregido> 470ms,enfermedad del pericardio o infarto de miocardio durante los4meses previos a la aleatorización
Intolerancia a la hidratación debido a un deterioro pulmonar o cardíaco ya existente
Ante. de enfermedad pulmonar intersticial o en curso
*Trm previo/concomitante*
Inmunoterapia en los21días previos a la aleatorización
Trm con anticuerpos monoclonales en los21días previos a la aleatorización
Quimioterapia con un agente terapéutico anticanceroso aprobado en los 21días previos a la aleatorización.
Trm con glucocorticoides en los14días previos a la aleatorización que supere una dosis acumulativa de160mg de dexametasona o una dosis equivalente de otros corticosteroides
Radioterapia focal en los7días previos a la aleatorización.Radioterapia ampliada del campo con afectación de un volumen significativo de médula ósea en los21días previos a la aleatorización(es decir, la irradiación previa debe haber sido<30%de la médula ósea)
Cirugía mayor(salvo cifoplastia) en los28días previos a la aleatorización
Traspl. autólogo o alogénico de células progenitoras en los90días previos a la aleatorización
Contraindicación o intolerancia a lenalidomida, dexametasona o carfilzomib
Ante. conocidos de alergia a Captisol(un derivado de la ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
El sujeto presenta hipersensibilidad conocida a alguno de los productos o componentes que se deben administrar durante el trm, incluida la hipersensibilidad a fármacos antivíricos
Experiencia previa/concomitante en ensayos clínicos
Estar recibiendo trm en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación o haber transcurrido<28días desde el fin del trm en otro estudio de un fármaco o dispositivo en investigación
*Evaluaciones de la función orgánica*
Disfunción hepática en los21días previos a la aleatorización
•Bilirrubina≥1,5veces el límite superior de la normalidad
•Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa≥2,5veces el LSN
Fracción de eyección ventricular izquierda<40%,determinada con un ecocardiograma transtorácico
Recuento absoluto de neutrófilos<1x109/l en los21días previos a la aleatorización.El RAN de la selección debe ser independiente del tratamiento de apoyo con factor de crecimiento durante≥1sem |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
overall response rate (ORR, defined
as the proportion of best overall
response of stringent complete
response [sCR], complete response
[CR], very good partial response
[VGPR], and partial response [PR] per
International Myeloma Working Group
Uniform Response Criteria [IMWG-URC]) over the duration of the study |
| Indice de Respuesta General (ORR, definido como la proporción entre la mejor respuesta general estricta completa [sCR], la respuesta completa [CR], la respuesta parcial muy buena [VGPR] y la respuesta parcial [PR] según los Criterios de Respuesta Uniforme del Grupo Internacional Especializado en Mieloma [IMWG-URC]) durante la duración del estudio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over the duration of the study |
| Por encima de la duración del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
*1-year PFS
*convenience as measured by the
Patient-reported Convenience With
Carfilzomib-dosing Schedule Question
after cycle 4 of treatment |
*1 año PFS
*la comodidad es medida a partir del cuestionario de comodidad del paciente con el horario de dosis de Carfilzomib despues de 4 ciclos de tratamiento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
*1-year PFS
*convenience as measured by the
Patient-reported Convenience With
Carfilzomib-dosing Schedule Question
after cycle 4 of treatment |
*1 año PFS
*la comodidad es medida a partir del cuestionario de comodidad del paciente con el horario de dosis de Carfilzomib despues de 4 ciclos de tratamiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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