| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable, Locally Advanced Stage III Non-Small Cell Lung Cancer |
| cáncer de pulmón no microcítico en estadio III localmente avanzado e irresecable. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029519 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Within each platinum doublet chemotherapy cohort, evaluate the percentage of participants who develop Grade 3 or higher pneumonitis
2. Within each platinum doublet chemotherapy cohort, estimate the objective response rate as assessed by blinded independent central review (BICR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 |
1.en cada cohorte de quimioterapia con doblete de platino, evaluar el porcentaje de participantes que presenten neumonitis de grado 3 o superior.
2.en cada cohorte de quimioterapia con doblete de platino, calcular la tasa de respuestas objetivas evaluadas mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Within each platinum doublet chemotherapy cohort, evaluate the progression-free survival (PFS) assessed by BICR according to RECIST 1.1
2. Within each platinum doublet chemotherapy cohort, evaluate overall survival (OS)
3. Within each platinum doublet chemotherapy cohort, evaluate the safety and tolerability of each treatment regimen by the percentage of participants who develop AEs |
1.En cada cohorte de quimioterapia con doblete de platino, evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) determinada mediante una RCIE conforme a los criterios RECIST, versión 1.1.
2.En cada cohorte de quimioterapia doble con platino, evaluar la supervivencia global (SG).
3.En cada cohorte de quimioterapia con doblete de platino, evaluar la seguridad y la tolerabilidad de cada régimen de tratamiento mediante el porcentaje de participantes que presenten AA. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The
objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas (sangre y tejido) para tal finalidad durante
este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la
obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último
es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants, who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent with previously untreated, pathologically confirmed NSCLC and Stage IIIA, IIIB or IIIC NSCLC by American Joint Committee on Cancer Version 8.
2. No evidence of metastatic disease by whole body PET/ CT scan, diagnostic quality CT scan, and brain imaging. The process for image collection and transmission to the central imaging vendor can be found in the Site Imaging Manual.
3. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology.
4. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archival tissue. In cases where the core or excisional biopsy is not available or cannot be obtained due to anatomical location of tumor, a cell block obtained through EUS/EBUS may be submitted after consultation with the Sponsor Clinical Director and documenting approval via a Sponsor Communication Form.
5. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
6. Have adequate pulmonary function test (PFT) as a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) >50% of predicted normal volume and the carbon monoxide lung diffusing capacity (DLCO) >40% of predicted normal value. Participants for whom DLCO measurements are not available will be deemed to have adequate oxygen transfer if their resting capillary/arterial blood gas on room air reveals an oxygen pressure (PO2) >60 mmHg.
7. Have adequate organ function
8. A male participant must agree to use contraception for at least 180 days after the last dose of study treatment in Cycles 1 through 3 or for 120 days after the last dose of study treatment in Cycle 4 through the end of treatment and refrain from donating sperm during this period.
9. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and if participant is a woman of childbearing potential (WOCBP), agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment in Cycles 1 through 3 or for 120 days after the last dose of study treatment in Cycle 4 through the end of treatment.
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial. The participant may also provide consent for Future Biomedical Research. However participant may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research. |
1. Participantes de un u otro sexo, con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado, con CPNM no tratado previamente, confirmado patológicamente y en estadio IIIA, IIIB o IIIC según la estadificación del American Joint Committee on Cancer, versión 8.
2. Ausencia de signos de enfermedad metastásica mediante PET/TC de cuerpo entero, TC de calidad diagnóstica y estudios de imagen cerebral. Los procesos de obtención de imágenes y su transmisión al laboratorio central de imagen se recogen en el manual de estudios de imagen del centro.
3. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST, versión 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro.
4. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo. Cuando no se disponga de una biopsia con aguja gruesa o por escisión o esta no pueda obtenerse debido a la localización anatómica del tumor, podrá enviarse un bloque celular obtenido a través del EE/EEB tras consultar con el director clínico del promotor y documentar la aprobación mediante un impreso de comunicación del promotor.
5. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Tener una prueba de función pulmonar adecuada, con un volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) > 50 % del volumen teórico y una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) > 40 % del valor teórico. En los participantes en los que no se disponga de determinaciones de la DLCO se considerará que la transferencia de oxígeno es suficiente si la presión de oxígeno (PO2) en la gasometría capilar/arterial en reposo con aire ambiental es > 60 mmHg.
7. Presentar una función orgánica adecuada.
8. Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, hasta al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio en los ciclos 1 a 3 o hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio en el ciclo 4 y hasta el final del tratamiento, así como a no donar semen durante este período.
9. Podrán participar mujeres que no estén embarazadas, que no estén en período de lactancia y que, si están en edad fértil, se comprometan a seguir las normas sobre anticoncepción durante el período de tratamiento y hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio en los ciclos 1 a 3 o 120 días después de la última dosis del tratamiento del ciclo 4 y hasta el final del tratamiento.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras . |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to treatment allocation. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
2. Has small cell lung cancer. Mixed tumors will be categorized by the predominant cell type: if small cell elements are present, the participant is ineligible; if non-small cell histology with any squamous element is present (example squamous, adenosquamous), the participant is not eligible for Cohort B (pemetrexed based chemotherapy).
3. Has had documented weight loss >10% in the preceding 3 months.
4. Participants whose radiation treatment plans are likely to encompass a volume of whole lung receiving >20 Gy in total (V20) of more than 31% of lung volume.
5. Has received prior radiotherapy to the thorax, including radiotherapy to the esophagus or for breast cancer.
6. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
7. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
8. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
9. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
10. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg prednisone daily or equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug.
11. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years.
12. Has severe hypersensitivity (Grade 3 or higher) to pembrolizumab and/or any of its excipients (refer to the IB for a list of excipients).
13. Has a known severe hypersensitivity (Grade 3 or higher) to any of the study chemotherapy agents and/or to any of their excipients.
14. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
15. Has a history of (non-infectious) pneumonitis/ interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis / interstitial lung disease that requires steroids.
16. Has an active infection requiring systemic therapy.
17. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authority.
18. Has a known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
19. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
20. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
21. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperating with the requirements of the study.
22. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of study treatment in Cycles 1-3 or for 120 days after the last dose of study treatment in Cycle 4 through the end of treatment. |
1.Resultado positivo en una prueba de embarazo en orina realizada a una mujer en edad fértil en las 72 horas previas a la o asignación del tratamiento. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
2.Cáncer de pulmón microcítico. Los tumores mixtos se clasificarán según el tipo celular predominante: si hay elementos microcíticos, el participante no será elegible; si el tipo histológico es no microcítico con algún elemento epidermoide (Ej: epidermoide, adenoepidermoide), el participante no podrá participar en la cohorte B (quimioterapia basada en pemetrexed).
3.Pérdida de peso documentada >10 % en los tres meses precedentes
4. Previsión de radioterapia que probablemente abarque el volumen de todo un pulmón, recibiendo en total > 20 Gy (V20) en más del 31 % del volumen pulmonar.
5. Haber recibido radioterapia torácica previa, incluida radioterapia para cáncer de esófago o de mama.
6. Haber recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
7. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus muertos y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
8. Haber recibido un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
9. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Diagnóstico de inmunodeficiencia o haber recibido tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg de prednisona al día o equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años.
12. Hipersensibilidad grave (de grado 3 o superior) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes (véase la lista de excipientes en el manual del investigador).
13. Hipersensibilidad grave conocida (de grado 3 o superior) a alguno de los quimioterápicos del estudio y/o a alguno de sus excipientes.
14. Enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
15. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/neumopatía intersticial que precisó esteroides, o presencia de neumonitis/neumopatía intersticial que precisa esteroides.
16. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
17. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No será necesario realizar pruebas del VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
18. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
19. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
20. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
21. Trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
22. Estar embarazada o en período de lactancia o tener intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio en los ciclos 1a 3 o hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio en el ciclo 4 hasta el final del tratamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Grade 3 or higher pneumonitis
-Confirmed complete response or partial response |
- Neumonitis de grado 3 o superior.
- Respuesta completa o respuesta parcial confirmadas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor imaging to evaluate efficacy endpoints that include Complete Response and Partial Response will be performed every 9 weeks (± 7 days) until Week 54 and then every 12 weeks (± 14 days) until Week 150 and then every 24 weeks (± 28 days).
KN799 will use a sequential monitoring procedure based on pre-specified criteria described in the Statistical Analysis Plan in the protocol to monitor the safety and efficacy endpoints. There will likely be multiple interim analyses for each cohort of the study. The first interim analysis will be conducted when at least 36 participants have completed a minimum of 15 weeks of follow-up in each cohort. |
| Se realizarán estudios de imagen del tumor para evaluar los criterios de valoración de la eficacia, entre ellos, la respuesta completa y la respuesta parcial, cada 9 semanas (± 7 días) hasta la semana 54, posteriormente cada 12 semanas (± 14 días) hasta la semana 150 y en adelante cada 24 semanas (± 28 días).KN799 utilizará un procedimiento de monitorización secuencial basado en criterios especificados de antemano en el plan de análisis estadístico del protocolo para vigilar los criterios de valoración de la seguridad y la eficacia. Probablemente habrá varios análisis intermedios en cada cohorte del estudio. El primer análisis intermedio se realizará cuando al menos 36 participantes hayan completado un mínimo de 15 semanas de seguimiento en cada cohorte |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS defined as the time from enrollment to the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first
- OS defined as the time from enrollment to death due to any cause
- Adverse events (AEs)
- Discontinuations due to AEs |
- La SSP se define como el tiempo desde el reclutamiento hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o el fallecimiento por cualquier causa, lo que suceda antes.
- La SG se define como el tiempo transcurrido desde el reclutamiento hasta la muerte por cualquier causa.
- Acontecimientos adversos (AA)
- Suspensión por AA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor imaging to evaluate efficacy endpoints that include PFS will be performed every 9 weeks (± 7 days) until Week 54 and then every 12 weeks (± 14 days) until Week 150 and then every 24 weeks (± 28 days).
OS and safety endpoints will be monitored during the treatment Phase at clinic visits scheduled every 3 weeks (± 3 days), or by telephone contact conducted as needed. During the survival follow-up period, participants will be contacted every 12 weeks (± 14 days) to assess survival status. |
| Se realizarán estudios de imagen del tumor para evaluar los criterios de valoración de la eficacia, entre ellos, la SSP, cada 9 semanas (± 7 días) hasta la semana 54, posteriormente cada 12 semanas (± 14 días) hasta la semana 150 y en adelante cada 24 semanas (± 28 días). Los criterios de valoración de la SG y la seguridad se vigilarán durante la fase de tratamiento en las visitas al centro programadas cada 3 semanas (± 3 días) o mediante contacto telefónico cuando sea necesario. Durante el período de seguimiento de la supervivencia, se contactará con los participantes cada 12 semanas (± 14 días) para comprobar su estado de supervivencia. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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