| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| QPI-1002 is being developed for prevention of acute kidney injury (AKI) in patients at risk for AKI following cardiac surgery and for reduction in the incidence and severity of delayed graft function after kidney transplantation. |
| QPI-1002 se desarrolla para la prevención del daño renal agudo (AKI) en pacientes con alto riesgo de sufrir AKI después de una cirugía cardiaca y para la reducción de la incidencia y severidad del retraso de la función del injerto después de un trasplante renal. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| The investigational compound shall minimize the risk of patients after cardiac surgery with high likelyhood to induce a problematic medical situation with the kidneys |
| El compuesto en investigación deberá minimizar el riesgo de los pacientes con alta probabilidad de inducir una situación médica problemática con los riñones después de una cirugía cardiaca. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Surgical Procedures, Operative [E04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10069339 |
| E.1.2 | Term | Acute kidney injury |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To assess the efficacy of a single intravenous (IV) infusion of QPI-1002 in preventing Major Adverse Kidney
Events (MAKE) in subjects at high risk for acute kidney injury (AKI) following cardiac surgery.
• To assess the safety and tolerability of an IV infusion of QPI-1002 in comparison to placebo when
administered to subjects at high risk for AKI following cardiac surgery. |
• Evaluar la eficacia de una única infusión intravenosa (IV) de QPI-1002 para prevenir acontecimientos
adversos renales graves (MAKE) en pacientes con alto riesgo de lesión renal aguda (AKI) después de cirugía
cardíaca.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una infusión IV de QPI-1002 en comparación con placebo cuando
se administra a pacientes con alto riesgo de AKI después de cirugía cardíaca. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| No aplicable |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have the ability to understand the requirements of the study, are able to provide written informed consent (including consent for the use and disclosure of research related health information) and are willing and able to comply with the requirements of the study (including required study visits)
2. Adult male or female, age ≥ 18 years old
3. Have stable pre-operative renal function per Investigator assessment and no known increase in Serum creatinine (SCr) of ≥ 0.3 mg/dL (≥ 26.4 μmol/L) during preceding 28 days as assessed by the site's local laboratory using standard assay methodology.
4. At risk for AKI following cardiac surgery on the basis of at least one of the following pre-operatively
assessed risk factors:
a) eGFR (defined using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) SCr formula) of
< 60 mL/min/1.73 m2
b) Diabetes with ongoing insulin treatment (defined as known type 2 or type 1 diabetes requiring prescribed insulin usage prior to hospitalization for cardiac surgery)
c) Albuminuria defined as Urine Albumin/Creatinine ratio > 30 mcg/mg or screening urine dipstick of 1+
5. Undergoes non-emergent open chest cavity cardiovascular surgeries, with use of cardiopulmonary bypass (CPB) pump, with or without hypothermic circulatory arrest:
a) Combined coronary artery bypass grafting (CABG) surgery and surgery of one or more cardiac valve
(valve(s) surgery)
b) Only CABG or single valve surgery that is a “redo” surgery (i.e. subject had any previous open chest
cavity cardiovascular surgery)
c) Surgery of more than one cardiac valve (valve surgery)
d) Surgery of the aortic root or ascending part of the aorta in combination with CABG and/or valve(s)
surgery
e) If only CABG or single valve surgery and that surgery is not a “redo” surgery (i.e. not the surgery
described in Inclusion Criteria #5b), subjects are required to have at least one additional risk factor for
AKI: either one additional risk factor from Inclusion Criteria #4 above (for a total of two risk factors
from Inclusion Criteria #4 above), OR age ≥ 65 years old, OR history of congestive heart failure
requiring hospitalization, OR type 2 diabetes requiring at least 1 oral hypoglycemic agent but not
requiring insulin
Note: Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) or transcatheter aortic valve replacement (TAVR)
are allowed only if performed in combination with surgeries defined in Inclusion Criteria #5.
6. No known cancer as identified by cancer screening according to site-specific pre-operative standard of care
7. Past medical history must be negative for malignancy within 5 years of randomization, with the exception of adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma, or cervical carcinoma in situ
8. A female subject is eligible to enter the study if she is:
a) Not pregnant or nursing
b) Of non-childbearing potential (i.e., post-menopausal defined as having been amenorrheic for at least l year prior to screening, or has had a bilateral tubal ligation at least 6 months prior to administration of study drug or bilateral oophorectomy or complete hysterectomy)
c) If of childbearing potential, must have a negative urine or serum pregnancy test within 48 hours prior to cardiac surgery and be using a highly effective means of contraception (per site-specific guidelines or use 2 methods of birth control concurrently, whichever is more stringent), which will be continued until the Day 90 visit
9. Male subjects with female partners of childbearing potential must agree to use an effective means of contraception (per site-specific guidelines or use 2 methods of birth control concurrently, whichever is more stringent), which will be continued until the Day 90 visit |
1. Tener la capacidad de entender los requisitos del estudio, ser capaces de dar su consentimiento informado por
escrito (incluido el consentimiento al uso y revelación de información sanitaria relacionada con la
investigación) y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del estudio (incluidas las visitas
exigidas en el estudio).
2. Varones o mujeres adultos, ≥ 18 años
3. Tener función renal preoperatoria estable según la evaluación por el investigador y sin elevación conocida de
la creatinina sérica (CrS) ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,4 μmol/l) durante los 28 días precedentes según la evaluación por
el laboratorio local del centro usando una metodología de análisis estándar.
4. Con riesgo de AKI después de cirugía cardíaca sobre la base de al menos uno de los siguientes factores de
riesgo evaluados preoperatoriamente:
a) TFGe (definida usando la fórmula de CrS de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI)) < 60 ml/min/1,73 m2
b) Diabetes con tratamiento continuado con insulina (definida como diabetes de tipo 2 o de tipo 1 que
precisa el uso de insulina prescrita antes de la hospitalización por cirugía cardíaca)
c) Albuminuria, definida como un cociente albúmina/creatinina urinaria > 30 mcg/mg o tira reactiva en
orina en la selección 1+
5. Haberse sometido a cirugías cardiovasculares no urgentes, con apertura de la cavidad torácica y con el uso de
bomba de derivación cardiopulmonar (DCP), con o sin parada circulatoria hipotérmica:
a) Cirugía combinada de injerto de derivación de arterias coronarias (IDAC) y cirugía de una o más
válvulas cardíacas.
b) Solo IDAC o cirugía de válvula única que sea una cirugía de "repetición" (esto es, el paciente se había
sometido previamente a cirugía cardiovascular con la apertura de la cavidad torácica)
c) Cirugía de más de una válvula cardíaca (cirugía valvular)
d) Cirugía de la raíz aórtica o de la aorta ascendente en combinación con IDAC y/o cirugía valvular
e) Si solo se someten a IDAC o cirugía de una única válvula y esa cirugía no es una cirugía de "repetición"
(es decir, no es la cirugía descrita en el criterio de inclusión n.º 5b), los pacientes deben presentar al
menos un factor de riesgo adicional del criterio de inclusión n.º 4 anterior (para un total de dos factores
de riesgo del criterio de inclusión n.º 4 anterior) O edad ≥ 65 años O antecedentes de insuficiencia
cardíaca congestiva que precise hospitalización O diabetes de tipo 2 que precise al menos 1 agente
hipoglucémico, pero no precise insulina.
Nota: Se permiten el implante transcatéter de válvula aórtica (TAVI) o sustitución transcatéter de válvula
aórtica (TAVR) solo si se realizan en combinación con cirugías definidas en el criterio de inclusión n.º 5.
6. Que no se haya identificado ningún cáncer conocido mediante cribado de cáncer de acuerdo con la asistencia
habitual preoperatoria específica del centro.
7. Los antecedentes médicos deben ser negativos para malignidad dentro de los 5 años previos a la asignación
aleatoria, a excepción de carcinoma basocelular o espinocelular o carcinoma cervical in situ tratados
adecuadamente.
8. Una paciente es elegible para entrar en el estudio si:
a) No está embarazada o en periodo de lactancia
b) No es potencialmente fértil (es decir, es posmenopáusica, lo que se define como haber estado
amenorreica durante al menos 1 año antes de la selección o haberse sometido a ligadura de trompas
bilateral al menos 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio u ooforectomía bilateral o
histerectomía completa).
c) Si es potencialmente fértil, debe tener una prueba de embarazo negativa en orina o en suero dentro de las
48 horas previas a la cirugía cardíaca y debe estar usando un método anticonceptivo muy eficaz (según
las directrices específicas del centro o usar 2 métodos anticonceptivos simultáneamente, lo que sea más
estricto), que se continuará hasta la visita del Día 90
9. Los pacientes varones con parejas mujeres potencialmente fértiles deben estar de acuerdo en usar un método
anticonceptivo eficaz (según las directrices específicas del centro o usar 2 métodos anticonceptivos
simultáneamente, lo que sea más estricto), que se continuarán hasta la visita del Día 90 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have an eGFR ≤ 20 mL/min/1.73 m2 (defined using CKD-EPI SCr formula)
2. Subjects with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 (defined using CKD-EPI SCr formula) requiring intravascular iodinated contrast within 48 hours of surgery initiation as defined by the planned skin incision. However, subjects may be included if the post contrast increase in SCr is < 0.3 mg/dl (< 26.4 μmol/L) in at least 2 SCr evaluations performed not less than 36 hours (post final dose of contrast) apart
3. Have a history of any organ or cellular transplant which requires active immunosuppressive treatment which can interfere with kidney function
4. Emergent surgeries, including aortic dissection, and major congenital heart defects
5. Undergoes cardiac surgery off CPB for subjects ≥ 45 years old.(Cardiac Surgery off CPB for subjects < 45 years old is allowed.)
6. Undergoes TAVI or TAVR only* or single vessel, minimally invasive direct coronary artery bypass
(MIDCAB) off-pump surgeries or left ventricular assist device (LVAD) implantation
*Note: See Inclusion Criteria #5
7. Have participated in an investigational drug study in the last 30 days
8. Have a known allergy to or had participated in a prior study with small interfering ribonucleic acid (siRNA) or prior treatment with QPI-1002
9. Have a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
10. Have known active Hepatitis B (HBV) (Note: Subjects with a serological profile suggestive of clearance, or prior antiviral treatment of HBV infection may be enrolled)
11. Have known active Hepatitis C (HCV) (Note: Subjects at least 24 weeks from completion of treatment with an antiviral regimen and who remain free of HCV as determined by HCV RNA testing may be enrolled.)
12. Cardiogenic shock or hemodynamic instability within the 24 hours prior to surgery, requiring inotropes or vasopressors or other mechanical devices such as intra-aortic balloon counter-pulsation (IABP)
13. Post cardiac surgery, have hemodynamic instability despite increasing doses of three types of vasopressors and/or inotropes (see Appendix 1)
14. Perioperative or post cardiac surgery, an LVAD is inserted or anticipated (Note: Unplanned intraoperative LVAD that is removed before the end of surgery (i.e. skin closure) is allowed.)
15. Post cardiac surgery, have bleeding > 300 mL/hr requiring return to surgery or ≥ 3 units of packed Red Blood Cells (RBC) in the first 2 hours post-surgery
16. Have required any of the following within 7 days prior to cardiac surgery: defibrillator, mechanical
ventilation, IABP, LVAD, other forms of mechanical circulatory support (MCS) (Note: The prophylactic
insertion of an IABP preoperatively for reasons not related to existing LV pump function is not exclusionary.)
17. Have required cardiopulmonary resuscitation (CPR) within 14 days prior to cardiac surgery
18. Have ongoing sepsis or history of sepsis within the past 2 weeks or untreated diagnosed infection prior to Screening visit. Sepsis is defined as presence of a confirmed pathogen, along with fever or hypothermia, and hypoperfusion or hypotension
19. Have total bilirubin or alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2 times the upper limit of normal (ULN) at time of screening
20. Have a history of chronic liver disease (i.e. cirrhosis) and Child Pugh Class A liver disease with ALT/AST above the upper limit of normal, or Class B or higher
21. Have a history or presence of a medical condition or disease or psychiatric condition that in the investigator's assessment would render the subject ineligible for study participation |
1. Tener una TFGe ≤ 20 ml/min/1,73 m2 (definida usando la fórmula de CrS de la CKD-EPI)
2. Pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 (definida usando la fórmula de CrS de la CKD-EPI) que
precisen contraste yodado intravascular dentro de las 48 horas previas al inicio de la cirugía, tal como se
define por el momento previsto de la incisión cutánea. Sin embargo, puede incluirse a los pacientes si la
elevación de la CrS después del contraste es < 0,3 mg/dl (< 26,4 μmol/l) en al menos 2 evaluaciones de la
CrS realizadas con una separación de no menos de 36 horas (después de la dosis final de contraste)
3. Tener antecedentes de algún trasplante de órganos o celular que precise tratamiento inmunosupresor activo
que pueda interferir con la función renal
4. Cirugías urgentes, incluida disección aórtica y defectos cardíacos congénitos importantes
5. Pacientes ≥45 años que se hayan sometido a cirugía cardíaca sin DCP (pacientes <45 años que se hayan
sometido a cirugía cardiaca sin DPC, si están permitidos).
6. Haberse sometido a cirugías de TAVI o TAVR exclusivamente* o a derivación de arterias coronarias directa
mínimamente invasiva (MIDCAB) de un solo vaso, sin bomba o a implantación de dispositivo de ayuda
ventricular izquierdo (LVAD)
*Nota: Véase el Criterio de inclusión n.º 5
7. Haber participado en un estudio con un fármaco en investigación en los últimos 30 días
8. Tener una alergia conocida o haber participado en un estudio previo con ácido ribonucleico interferente
pequeño (ARNip) o tratamiento previo con QPI-1002.
9. Tener antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
10. Tener hepatitis B (VHB) activa conocida (Nota: puede incluirse a pacientes con un perfil serológico sugestivo
de eliminación o tratamiento antiviral previo de la infección por VHB)
11. Tener hepatitis C (VHC) activa conocida (Nota: Puede incluirse a pacientes en los que hayan pasado, al
menos, 24 semanas después de la finalización del tratamiento con un régimen antivírico y que sigan libres de
VHC, determinado por pruebas de ARN del VHC).
12. Shock cardiogénico o inestabilidad hemodinámica dentro de las 24 horas previas a la cirugía, que precisa
inotropos o vasopresores u otros dispositivos mecánicos como contrapulsación con balón intraaórtico (IABP)
13. En situación posterior a cirugía cardíaca, tener inestabilidad hemodinámica a pesar de dosis crecientes de tres
tipos de vasopresores y/o inotropos (véase elAppendix 1))
14. De forma perioperatoria o después de cirugía cardíaca, se le inserta un LVAD o se espera insertarlo (Nota: se
permite el LVAD intraoperatorio no programado que se retire antes del final de la cirugía (es decir, el cierre
cutáneo)).
15. Después de cirugía cardíaca, tener hemorragia > 300 ml/h que exige la vuelta a la cirugía o ≥ 3 unidades de
concentrados de hematíes en las primeras 2 horas después de la cirugía
16. Haber precisado cualquiera de los elementos siguientes dentro de los 7 días previos a la cirugía cardíaca:
desfibrilador, ventilación mecánica, IABP, LVAD, otras formas de soporte circulatorio mecánico (MCS)
(Nota: La inserción profiláctica de una IABP preoperatoriamente por razones no relacionadas con la función
de la bomba del VI existente no es motivo de exclusión).
17. Haber necesitado reanimación cardiopulmonar (CPR) dentro de los 14 días previos a la cirugía cardíaca
18. Tener sepsis que se mantiene o antecedentes de sepsis en las 2 semanas anteriores o infección diagnosticada
no tratada antes de la visita de Selección Se define la sepsis como la presencia de un patógeno confirmado,
junto con fiebre o hipotermia e hipoperfusión o hipotensión
19. Tener bilirrubina total o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 veces el
límite superior de la normalidad (LSN) en el momento de la selección
20. Tener antecedentes de hepatopatía crónica (p. ej., cirrosis) y hepatopatía de Clase A de Child Pugh con
ALT/AST por encima del límite superior de la normalidad o clase B o mayor
21. Tener antecedentes o presencia de un problema médico o enfermedad o trastorno psiquiátrico que, según la
evaluación por el investigador, haría al sujeto no elegible para la participación en el estudio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint
1. Proportion of subjects who develop any of the components of MAKE90, defined as either:
• Death through day 90
• Initiation of Renal Replacement Therapy (RRT) through day 90, or
• A ≥ 25% reduction in eGFR at the Day 90 visit
Note: For the primary analysis, eGFR will be based on serum cystatin C (eGFRcys). Estimated GFR based on serum creatinine (eGFRcreat) will be used in a sensitivity analysis |
Proporción de pacientes que desarrollen cualesquiera de los componentes de MAKE90, definidos como
sigue:
• Fallecimiento hasta el Día 90
• Inicio del tratamiento de sustitución renal (TSR) hasta el Día 90 o
• Reducción ≥ 25 % de la TFGe en la visita del Día 90
Nota: Para el análisis principal, la TFGe se basará en la cistatina C sérica (TFGecys). Se usará la TFG
estimada basada en la creatinina sérica (TFGecreat) en un análisis de sensibilidad |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through Day 90 |
| Hasta el día 90 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints
1. Proportion of subjects developing AKI overall by modified Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria within 5 days post-surgery by SCr
2. Proportion of subjects who develop any of the components of MAKE90, defined as either:
• Death through day 90
• Initiation of RRT through day 90, or
• A ≥ 25% reduction in eGFR at the Day 90 visit
Note: This secondary analysis is identical to the primary efficacy analysis except that it will include all
subjects regardless of age. Thus, eGFRcys will be used for this analysis. eGFRcreat will be used in a
sensitivity analysis.
3. Proportion of subjects developing AKI within 5 days post-surgery as defined by modified AKIN criteria stage 2 and stage 3 combined by SCr
4. Proportion of subjects who develop either or both of the following:
• Death through day 90
• Initiation of RRT through day 90 |
1. Proporción de pacientes que desarrollan AKI en conjunto, según los criterios de la Red de Lesión Renal
Aguda (AKIN) modificados dentro de los 5 días después de la cirugía, mediante CrS
2. Proporción de pacientes que desarrollen cualesquiera de los componentes de MAKE90, definidos como
sigue:
• Fallecimiento hasta el Día 90
• Inicio de TSR hasta el Día 90 o
• Reducción ≥ 25 % de la TFGe en la visita del Día 90
Nota: Este análisis secundario es idéntico al análisis principal de la eficacia, excepto en que incluirá a todos
los pacientes independientemente de su edad. Así pues, se usará la TFGecys para este análisis. Se usará la
TFGecreat en un análisis de sensibilidad.
3. Proporción de pacientes que desarrollen AKI en el plazo de 5 días después de la cirugía, definido por el
estadio 2 o el estadio 3 de los criterios del AKIN modificados combinado, mediante CrS
4. Proporción de pacientes que desarrollen uno o ambos de los siguientes:
• Fallecimiento hasta el Día 90
• Inicio de TSR hasta el Día 90 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through Day 90 |
| Hasta el día 90 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| NGAL-Biomarker-Assessment and Optional Assessment of mGFR |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study ends when the last data element is available from the last subject to complete the Day 90 visit. However, there will be a Day 365 interaction to determine renal function, subject survival and malignancy status. |
| El estudio terminará cuando el último dato del último paciente que complete la visita Día 90 esté disponible. Sin embargo, habrá una interacción el día 365 para determinar la función renal, la supervivencia del paciente y el estado de malignidad. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
