| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Melanoma |
| Melanoma mestastasico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma is a type of skin cancer that develops from the pigment-containing cells known as melanocytes. |
| El Melanoma es un tipo de cáncer de piel que se desarrolla desde la células que contienen pigmento conocidas como melanocitos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate intracranial ORR with cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma as assessed by an IRC
-To evaluate intracranial ORR with cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma as assessed by an IRC |
-Determinar la TRO intracraneal con cobimetinib más atezolizumab en el melanoma sin mutación BRAFV600, según la evaluación de un CRI.
-Determinar la TRO intracraneal con cobimetinib más atezolizumab y vemurafenib en el melanoma con mutación BRAFV600, según la evaluación de un CRI. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma with CNS metastases
-To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma with CNS metastases
-To evaluate the safety of cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma with CNS metastases
-To evaluate the safety of cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma with CNS metastases |
-Evaluar la eficacia de cobimetinib más atezolizumab en el melanoma sin mutación BRAFV600 con metástasis en el SNC.
-Evaluar la eficacia de cobimetinib más atezolizumab y vemurafenib en melanoma con mutación BRAFV600 y metástasis en el SNC.
-Evaluar la seguridad de cobimetinib más atezolizumab en el melanoma sin mutación BRAFV600 con metástasis en el SNC.
-Evaluar la seguridad de cobimetinib más atezolizumab y vemurafenib en melanoma con mutación BRAFV600 y metástasis en el SNC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-specific criteria:
- Histologically confirmed melanoma with radiologically confirmed brain metastases
- Documented BRAFV600 mutation status of melanoma tumour tissue using a validated genetic test
- Measurable brain metastases
- Prior systemic therapy for metastatic melanoma is allowed with exceptions as detailed in the exclusion criteria
- Prior SRT or surgical therapy of ≤ 10 brain metastases is allowed but prior WBRT is not allowed
- Adverse effects of all prior systemic or local treatment must have either returned to baseline or become stable and manageable prior to initiation of study treatment
General criteria:
- Age >= 18 years
- Able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
-ECOG Performance Status <= 2
- Life expectancy of > 3 months
- Willing and able to complete health and quality of life questionnaires required by the protocol
- Adequate hematologic and end-organ function
- Female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential must agree to always use two effective forms of contraception during the course of this study and for at least six months after completion of study therapy
- Male patients must agree to refrain from donating sperm for at least six months after the last dose of cobimetinib |
Criterios específicos de la enfermedad:
-Melanoma confirmado histológicamente con metástasis cerebrales confirmadas radiológicamente.
-Estado relativo a la mutación BRAFV600 documentado en tejido tumoral de melanoma mediante un análisis genético validado.
-Metástasis cerebrales mensurables
-Se permite el tratamiento sistémico previo para el melanoma metastásico, con las excepciones tal y como se detallan en los criterios de exclusión
-Se permite la RTE o el tratamiento quirúrgico previo de ≤ 10 metástasis cerebrales, pero no la radioterapia holocraneal (RTHC) previa.
-Los efectos adversos de todos los tratamientos sistémicos o locales previos deberán haber vuelto a la situación basal o haberse estabilizado y ser controlables antes del comienzo del tratamiento del estudio.
Criterios generales
-Edad de 18 años en adelante.
-Capacidad para cumplir el protocolo del estudio, en opinión del investigador.
-Estado funcional del ECOG ≤ 2.
-Esperanza de vida > 3 meses.
-Disposición y capacidad para cumplimentar los cuestionarios de salud y calidad de vida exigidos por el protocolo.
-Función hematológica y de órganos efectores adecuada
-Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas en edad fértil deberán comprometerse a utilizar sistemáticamente dos métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta, como mínimo, seis meses después de finalizar el tratamiento del estudio.
-Los varones deberán comprometerse a no donar semen durante al menos seis meses después de la última dosis de cobimetinib. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-related criteria:
- Ocular melanoma
- Leptomeningeal involvement
- Uncontrolled tumour-related pain
-Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring repeated drainage more than once every 28 days
- Prior WBRT treatment for CNS disease
- Increasing corticosteroid dose during the seven days prior to initiation of study treatment or current dexamethasone or equivalent dose of > 8 mg/day
- Prior treatment with a BRAF or MEK inhibitor
- For patients assigned to Cohort 1 only: prior immunotherapy in the metastatic setting is not allowed. Prior immunotherapy is allowed in the adjuvant setting, provided it is completed >= 90 days prior to study treatment initiation
For patients assigned to Cohort 2 only: prior immunotherapy in either the adjuvant or metastatic setting is not allowed
- Major surgical procedure other than for diagnosis within four weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Known hypersensitivity to biopharmaceutical agents produced in Chinese hamster ovary cells or to any formulation component of cobimetinib or atezolizumab or, for patients assigned to Cohort 2 only, vemurafenib
- Any anti-cancer therapy, including chemotherapy, hormonal therapy and radiotherapy, within two weeks prior to initiation of study treatment
- Patients assigned to Cohort 2 only: Concomitant treatment with anticonvulsants other than gabapentin, vigabatrin and levetiracetam
- Patients assigned to Cohort 2 only: acetaminophen is prohibited within seven days prior to initiation of study treatment unless the patient has an absolute contraindication to the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or aspirin
- Active malignancy (other than melanoma) or a prior malignancy within the past three years
General criteria:
- Known risk factors for ocular toxicity
- History of clinically significant cardiac dysfunction
- Inability to swallow medications
- Malabsorption condition that would alter the absorption of orally administered medications
- Traumatic injury within two weeks prior to initiation of study treatment
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan
- Uncontrolled diabetes or symptomatic hyperglycaemia
- Any Grade>= 3 haemorrhage or bleeding event within 28 days of study treatment initiation
- History of stroke, reversible ischemic neurological defect, or transient ischemic attack within six months prior to study treatment initiation
- Positive human immunodeficiency virus (HIV) test at screening
- Hepatitis B virus (HBV) infection (chronic or acute)
- Active hepatitis C virus (HCV) infection
- Active tuberculosis
- History of severe allergic, anaphylactic or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Severe infection within four weeks prior to initiation of study treatment
- Signs or symptoms of infection within two weeks prior to initiation of study treatment
- Any serious medical condition or abnormality in clinical laboratory tests that, in the investigator’s judgment, precludes the patient’s safe participation in, and completion of, the study
- Any psychological, familial, sociological, or geographical condition that may hamper compliance with the protocol and follow-up after treatment discontinuation
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within two weeks prior to initiation of study treatment. Patients receiving prophylactic antibiotics are eligible for the study
- Administration of a live, attenuated vaccine within four weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for such a vaccine during the study
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 28 days or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to study treatment initiation
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within two weeks prior to study treatment initiation
- Treatment with investigational drug within 28 days or 5 half-lives of the drug, whichever is longer, prior to initiation of study treatment
- For patients to be assigned to Cohort 2 only: anticipated use of any concomitant medication during or within seven days prior to initiation of study treatment that is known to cause QT prolongation
- Consumption of foods, supplements, or drugs that are strong or moderate CYP3A4 enzyme inducers or inhibitors at least seven days prior to initiation of study treatment |
Criterios relacionados con el cáncer
-Melanoma ocular.
-Afectación leptomeníngea.
-Dolor incontrolado relacionado con el tumor.
-Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren drenaje repetido más de una vez cada 28 días.
-Tratamiento previo con RTHC por afectación del SNC.
-Dosis creciente de corticoides durante los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio o dosis presente de dexametasona o equivalente > 8 mg/día.
-Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK.
-Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 1: no se permite el uso previo de inmunoterapia en el contexto metastásico. Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: no se permite el uso previo de inmunoterapia en el contexto adyuvante ni metastásico.
-Intervención de cirugía mayor en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o que sea previsiblemente necesaria en el transcurso del estudio
-Hipersensibilidad conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de cobimetinib o atezolizumab o, únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2, vemurafenib.
-Cualquier tratamiento antineoplásico, incluidas quimioterapia, hormonoterapia y radioterapia, en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
-Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: Tratamiento concomitante con antiepilépticos distintos de gabapentina, vigabatrina y levetiracetam.
-Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: El uso de paracetamol estará prohibido en los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio
-Neoplasia maligna activa o neoplasia maligna previa en los últimos tres años.
Criterios generales:
-Riesgos conocidos de toxicidad ocular
-Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa
-Incapacidad para tragar medicamentos.
-Trastorno de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
-Lesión traumática en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
-Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
-Presencia o antecedentes de enfermedades autoinmunitarias o inmunodeficiencia
-Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis medicamentosa o neumonitis idiopática o signos de neumonitis activa en la TC de tórax de selección.
-Diabetes no controlada o hiperglucemia sintomática.
-Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado ≥ 3 en los 28 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
-Antecedentes de ictus, defecto neurológico isquémico reversible o accidente isquémico transitorio en los seis meses previos al comienzo del tratamiento del estudio.
-Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana en la fase de selección.
-Infección (crónica o aguda) por el virus de la hepatitis B (VHB)
-Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC).
-Tuberculosis activa.
-Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.
-Infección grave en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
-Signos o síntomas de infección en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
-Cualquier enfermedad grave o anomalía de los valores analíticos que, a criterio del investigador, impida la participación segura del paciente y la realización del estudio.
-Cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo y el seguimiento tras la suspensión del tratamiento.
-Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o IV en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
-Administración con una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio o previsión de necesitar una vacuna de este tipo durante el transcurso del estudio.
-Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos en los 28 días, o el equivalente a cinco semividas del fármaco, lo que suponga menos tiempo, previos al comienzo del tratamiento del estudio.
-Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
-Tratamiento con un fármaco en investigación en los 28 días, o el equivalente a 5 semividas del fármaco, lo que suponga más tiempo, previos al comienzo del tratamiento del estudio.
-Únicamente en los pacientes asignados a la cohorte 2: uso previsto de cualquier medicamento concomitante en los siete días previos al comienzo del tratamiento del estudio que cause una prolongación del intervalo QT.
-Consumo de alimentos, suplementos o medicamentos que sean inductores o inhibidores potentes o moderados de la enzima CYP3A4 al menos siete días antes del comienzo del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Intracranial objective response rate (ORR) |
| Tasa de respuesta objetiva intracraneal (TRO) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 48 months |
| Hasta un máximo de 48 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Extracranial ORR
2. Overall ORR
3. Intracranial, extracranial and overall progression-free survival (PFS)
4. Intracranial, extracranial and overall duration of response (DOR)
5. Intracranial, extracranial and overall disease control rate (DCR)
6. Overall survival
7. Time from study treatment initiation to cognitive symptom deterioration
8. Time from study treatment initiation to symptom and function deterioration
9. Duration of Stable/Improved health-related quality of life (HRQoL) scores
10. Occurrence and severity of adverse events, with severity determined according to NCI CTCAE v4.0
11. Change from baseline in targeted vital signs
12. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results |
1. TRO extracraneal
2. TRG global
3. Intracraneal, extracraneal, y supervivencia libre de progresión (SLP) global
4. Intracraneal, extracraneal y duración de la respuesta (DOR) global.
5. Intracraneal, extracraneal y tasa de control de la enfermedad (TCE) global
6. Supervivencia global
7. Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta deterioro cognitivo de los síntomas
8. Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta deterioro de los síntomas y la función
9. Duración estable / mejora de la puntuación de la calidad de vida relacionada con la salud(CVRS)
10. Ocurrencia y severidad de los acontecimientos adversos, con la severidad determinada de acuerdo con el CTCAE v 4.o
11. Cambio desde basal en los signos vitales seleccionados.
12. Cambio desde basal en los resultados clínicos de laboratorio seleccionados. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 48 months |
| Hasta un máximo de 48 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients enrolled have either completed the study (been followed for at least 24 months), died, withdrawn consent, or been lost to follow-up; or the Sponsor decides to end the trial; whichever occurs first. |
| El estudio finalizará cuando todos los pacientes incluidos hayan completado el estudio (hayan sido sido objeto de seguimiento durante al menos 24 meses), hayan fallecido, hayan retirado su consentimiento o se hayan perdido para el seguimiento, o cuando el promotor decida dar por finalizado el ensayo, lo que antes ocurra. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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