Clinical Trial Results:
A Phase II Two Cohort Study Evaluating the Safety and Efficacy of Cobimetinib plus Atezolizumab in BRAFV600 Wild-type melanoma with central nervous system metastases and cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma with central nervous system metastases
Summary
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EudraCT number |
2018-000759-41 |
Trial protocol |
LV HU ES DE IT |
Global end of trial date |
13 Apr 2023
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
21 Apr 2024
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First version publication date |
21 Jul 2022
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MO39136
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03625141 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Apr 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Apr 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objective of this trial was to evaluate the efficacy and safety of cobimetinib plus atezolizumab in participants with BRAFV600 wild-type melanoma with central nervous system (CNS) metastases and of cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma patients with CNS metastases.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign and Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Dec 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 5
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Worldwide total number of subjects |
80
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EEA total number of subjects |
57
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
56
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From 65 to 84 years |
24
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 21 centers in 7 countries. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 80 participants were enrolled at 21 centers. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1- cobimetinib and atezolizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with BRAFV600 wild-type disease will be administered cobimetinib on Days 1−21 of each 28-day cycle; and atezolizumab on Days 1 and 15 of each treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tecentriq
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab was given at a fixed dose of 840 mg by intravenous (IV) infusion on Days 1 and 15 of each 28-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Cobimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Cotellic
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
60 mg (three tablets of 20 mg each) orally (PO) once a day (QD) on Days 1−21 of each 28-day cycle.
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Arm title
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Cohort 2 - cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with BRAFV600 mutation-positive disease will be administered cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib in 28-day treatment cycles. Treatment includes a 28-day run-in period where participants will receive cobimetinib and vemurafenib only. Upon completion of the 28-day run-in period, atezolizumab will be added to their treatment regimen | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cobimetinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Cotellic
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
60 mg (three tablets of 20 mg each) PO QD on Days 1−21 of each 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Vemurafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zelboraf
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received vemurafenib 960 mg (four 240 mg tablets) PO twice daily (BID) on days 1-21 of the run-in period (cycle 1); thereafter, they received vemurafenib 720 mg dose (three 240 mg tablets) PO BID on days 22-28 of cycle 1 and on days 1-28 of all subsequent cycles.
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Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tecentriq
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Atezolizumab was given at a fixed dose of 840 mg by IV infusion on Days 1 and 15 of each 28-day cycle. Only for cohort 2, no dose of atezolizumab was given during the run-in period (cycle 1).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1- cobimetinib and atezolizumab
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Reporting group description |
Participants with BRAFV600 wild-type disease will be administered cobimetinib on Days 1−21 of each 28-day cycle; and atezolizumab on Days 1 and 15 of each treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 - cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib
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Reporting group description |
Participants with BRAFV600 mutation-positive disease will be administered cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib in 28-day treatment cycles. Treatment includes a 28-day run-in period where participants will receive cobimetinib and vemurafenib only. Upon completion of the 28-day run-in period, atezolizumab will be added to their treatment regimen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1- cobimetinib and atezolizumab
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Reporting group description |
Participants with BRAFV600 wild-type disease will be administered cobimetinib on Days 1−21 of each 28-day cycle; and atezolizumab on Days 1 and 15 of each treatment cycle. | ||
Reporting group title |
Cohort 2 - cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib
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Reporting group description |
Participants with BRAFV600 mutation-positive disease will be administered cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib in 28-day treatment cycles. Treatment includes a 28-day run-in period where participants will receive cobimetinib and vemurafenib only. Upon completion of the 28-day run-in period, atezolizumab will be added to their treatment regimen | ||
Subject analysis set title |
PRO-evaluable Population: Cohort 1
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
All participants who received any amount of any study medication (e.g., atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib) and had a baseline and at least one post baseline PRO assessment in the questionnaire of interest (EORTC QLQ-C30 or EORTC QLQBN20)
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Subject analysis set title |
PRO-evaluable Population: Cohort 2
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
All participants who received any amount of any study medication (e.g., atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib) and had a baseline and at least one post baseline PRO assessment in the questionnaire of interest (EORTC QLQ-C30 or EORTC QLQBN20)
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Subject analysis set title |
Safety-evaluable Population: Cohort 1
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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Subject analysis set title |
Safety-evaluable Population: Cohort 2
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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Subject analysis set title |
Safety-evaluable Population: Cohort 2 (no atezolizumab)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
There were 5 participants in Cohort 2 administered with cobimetinib and vemurafenib only as they dropped out during the run-in period.
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Subject analysis set title |
Evaluable Population: Cohort 1
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The evaluable population included all enrolled participants who received study medication and had at least two post-baseline intracranial tumour assessments for response evaluation.
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Subject analysis set title |
Evaluable Population: Cohort 2
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The evaluable population included all enrolled participants who received study medication and had at least two post-baseline intracranial tumour assessments for response evaluation.
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End point title |
Intracranial Objective Response Rate (ORR) [1] | ||||||||
End point description |
Intracranial ORR is defined as the percentage of participants with either a complete response (CR) or a partial response (PR) in their intracranial disease based on two consecutive assessments >= 4 weeks apart. Disease status for this endpoint will be determined by an Independent Review Committee (IRC) in accordance with Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) with modified measurability definition for intracranial lesions (>= 0.5 cm by MRI) and allowing up to five intracranial target lesions. CR is defined as disappearance of all lesions. PR is defined as >=30% decrease in tumor burden, in the absence of CR. The primary endpoint is analyzed on the BRAFV600 mutation positive (Cohort 2) only as the Sponsor had discontinued enrolment into Cohort 1. The evaluable population included all enrolled participants who received study medication and had at least two post-baseline intracranial tumour assessments for response evaluation.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to cut of date (approximately 2.5 years)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were performed for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Extracranial ORR | ||||||||||||
End point description |
Extracranial ORR, defined as the percentage of participants with either a CR or PR in their extracranial disease based on two consecutive assessments >=4 weeks apart, as determined by the investigator according to RECIST v1.1.
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut of date (approximately 2.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall ORR | ||||||||||||
End point description |
Overall ORR, defined as the percentage of participants with either a CR or PR in their overall disease (i.e. including intracranial and extracranial disease) based on two consecutive assessments >= 4 weeks apart, as determined by the investigator according to RECIST v1.1. CR was defined as disappearance of all target and non-target lesions and (if applicable) normalization of tumor marker levels. PR was defined as at least a 30 percent (%) decrease in sum of diameters of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters, in the absence of CR.
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut of date (approximately 2.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | |||||||||||||||||||||
End point description |
Intracranial, extracranial and overall PFS defined as the time from study treatment initiation to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first, as determined by the investigator according to RECIST v1.1.
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut of date (approximately 2.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Response (DOR) [2] | ||||||||||||||
End point description |
Intracranial, extracranial and overall DOR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response based on two consecutive assessments ≥ 4 weeks apart to disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator according to RECIST v1.1. This endpoint is analyzed on the BRAFV600 mutation positive (Cohort 2) only as the Sponsor had discontinued enrolment into Cohort 1. Data for Cohort 1 was not collected nor analyzed for this outcome measure.
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut of date (approximately 2.5 years)
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is analyzed on the BRAFV600 mutation positive (Cohort 2) only as the Sponsor had discontinued enrolment into Cohort 1. Data for Cohort 1 was not collected nor analyzed for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) [3] | ||||||||||||||
End point description |
Intracranial, extracranial and overall DCR, defined as the percentage of participants with a CR or PR or stable disease (SD) at 16 weeks from study treatment initiation, as determined by the investigator according to RECIST v1.1. CR was defined as disappearance of all target and non-target lesions and (if applicable) normalization of tumor marker levels. PR was defined as at least a 30 percent (%) decrease in sum of diameters of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters, in the absence of CR. SD is defined as neither sufficient shrinkage to qualify for CR or PR nor sufficient increase to qualify for disease progression. Disease progression is defined as >=20% increase in tumor burden. This endpoint is analyzed on the BRAFV600 mutation positive (Cohort 2) only as the Sponsor had discontinued enrolment into Cohort 1. The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 16 weeks
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is analyzed on the BRAFV600 mutation positive (Cohort 2) only as the Sponsor had discontinued enrolment into Cohort 1. Data for Cohort 1 was not collected nor analyzed for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) [4] | ||||||||
End point description |
OS is defined as the time from study treatment initiation to death from any cause. The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 4 years, 4 months
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is analyzed on the BRAFV600 mutation positive (Cohort 2) only as the Sponsor had discontinued enrolment into Cohort 1. Data for Cohort 1 was not collected nor analyzed for this outcome measure. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Cognitive Symptom Deterioration | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Time from study treatment initiation to cognitive symptom deterioration, defined as a change (≥ 10 points on a 0-100 scale) on selected scales of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-BN20) (visual disorder, motor dysfunction, communication deficit, headaches, seizures and drowsiness). 9999999 = Insufficient number of participants with event.
The PRO-evaluable population included all participants who received any amount of any study medication (e.g., atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib) and had a baseline and at least one post baseline PRO assessment in the questionnaire of interest (EORTC QLQ-C30 or EORTC QLQBN20).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 48 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Symptom and Function Deterioration | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Time from study treatment initiation to symptom and function deterioration defined as a change (≥ 10 points on a 0-100 scale) in fatigue, physical functioning, cognitive functioning, or role functioning as measured by the Fatigue, Physical, Cognitive, Role Functioning scales of the EORTC QLQ-C30. 9999999 = Insufficient number of participants with event
The PRO-evaluable population included all participants who received any amount of any study medication (e.g., atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib) and had a baseline and at least one post baseline PRO assessment in the questionnaire of interest (EORTC QLQ-C30 or EORTC QLQBN20).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 48 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Stable/Improved Health-related Quality of Life (HRQoL) Scores | ||||||||||||
End point description |
Duration of Stable/Improved HRQoL scores as assessed through use of the two-item Global Health Status (GHS)/HRQoL subscale (Questions 29 and 30) of the EORTC QLQ-C30. 9999999 = Insufficient number of participants with event.
The PRO-evaluable population included all participants who received any amount of any study medication (e.g., atezolizumab, cobimetinib, or vemurafenib) and had a baseline and at least one post baseline PRO assessment in the questionnaire of interest (EORTC QLQ-C30 or EORTC QLQBN20).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut of date (approximately 2.5 years)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The safety profile of Cobimetinib plus Atezolizumab and Cobimetinib plus Atezolizumab plus Vemurafenib is evaluated in terms of occurrence and severity of AEs. Severity will be determined according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0)
The safety population included all participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 4 years, 4 months
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to 4 years, 4 months
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1- Cobimetinib and Atezolizumab
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Reporting group description |
Participants with BRAFV600 wild-type disease will be administered cobimetinib on Days 1-21 of each 28-day cycle; and atezolizumab on Days 1 and 15 of each treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 - Cobimetinib and Vemurafenib
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Reporting group description |
There were 5 participants in Cohort 2 administered with cobimetinib and vemurafenib only as they dropped out during the run-in period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2 - Cobimetinib, Atezolizumab and Vemurafenib
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Reporting group description |
Participants with BRAFV600 mutation-positive disease will be administered cobimetinib, atezolizumab and vemurafenib in 28-day treatment cycles. Treatment includes a 28-day run-in period where participants will receive cobimetinib and vemurafenib only. Upon completion of the 28-day run-in period, atezolizumab will be added to their treatment regimen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Nov 2018 |
The following updates were made: [1] The Roche Medical Responsible was identified as the Roche Medical Monitor; [2] Descriptions of the roles and responsibilities on the Internal Monitoring Committee were added; [3] Requirements for re-screening were added and/or clarified; [4] Eligibility requirement for woman of childbearing potential to refrain from donating eggs was added; [5] Text clarifying that the eligibility requirements for men refraining from donating sperm were added; [6] Text identifying acetaminophen as CYP1A2 was added to clarify its interaction with vemurafenib; [7] Text describing and allowing screening window extensions was added; [8] Text describing Next-generation sequencing of study participant samples was revised; [9] Timing of destruction of samples collected from participants who have not consented to optional donation was modified; [10] Nephritis was added as a known risk to be associated with atezolizumab; [11] The length of time atezolizumab treatment was suspended was revised; [12] Submission of tumor tissue biomarker analyses was moved from screening to Cycle 1, Day 1; [13] [9] Additional minor changes were made to improve clarity and consistency. |
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12 Aug 2019 |
The following updates were made: [1] The Sponsor communicated the decision to discontinue enrollment in Cohort 1 in a Dear Investigator Letter dated 9 July 2019; [2] Benefit-Risk assessment was updated; [3] Sample size calculations were revised; [4] Primary efficacy analysis was revised to only include participants enrolled in Cohort 2; [5] Intracranial ORR as assessed by the investigator according to RECIST v1.1 was added as a secondary efficacy endpoint; [6] Inclusion criteria was revised; [7] Study Treatment Dosage for Cohort 1 was updated; [8] Permitted Therapy section was updated; [9] Guidelines for managing patients who experienced atezolizumab-associated adverse events were revised; [10] Management Guidelines for Cohort 1 and Emergency Medical Contacts were updated; [11] Abortions section was revise to clarify new safety reporting requirements; [12] Immune-related was changed to 'immune-mediated' throughout the protocol; [13] Additional minor changes were made to improve the clarity and consistency. |
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26 Feb 2020 |
The following updates were made: [1] The definition of the endpoint of intracranial ORR by investigator was clarified to align with the IRC-determined definition; [2] Proteinuria inclusion criteria was removed; [3] The rationale for the dose of atezolizumab was updated; [4] Clarity was introduced on the recommendation for vemurafenib interruption in the event of planned stereotactic radiotherapy; [5] Clarification that intracranial and extracranial tumour assessments do not need to be done for study purposes; [6] In the event of disease progression, a confirmatory tumour assessment was to be performed approximately four weeks later; [7] Added "Management of Study Quality" section and updated the "Publication of Data and Protection of Trade Secrets" section; [8] Safety updates from the atezolizumab Investigator's Brochure were added; [9] Additional minor changes were made to improve clarity and consistency. |
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04 Mar 2022 |
The following updates were made:
[1] List of approved indications for atezolizumab was updated; [2] Provisions related to performing the study in the setting of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic were added; [3] Benefit-risk assessment and guidance on concomitant administration of COVID-19 vaccines with atezolizumab was added; [4] AE management guidelines were updated; [5] The responsibilities of the investigator and the role of the Medical Monitor were clarified; [6] Language was added to indicate that sites could confirm that appropriate temperature conditions were maintained during investigational medicinal product (IMP) transit; [7] Immunosuppressive medications have been removed from the prohibited therapy
section and added to the cautionary therapy section; [8] Updates related to the risks associated with atezolizumab; [9] Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and
macrophage activation syndrome (MAS) replaced systemic inflammatory response syndrome on the list of atezolizumab-associated adverse events ofspecial interest (AESI); [10] Language was added to the ICF to instruct female participants to inform the investigator if they became pregnant; [11] language regarding investigator reporting of pregnancies was clarified; [12] Management guidelines for Grade 4 myositis were removed; [13] The management guidelines for HLH and MAS have been modified to indicate that HLH were to be considered when CRS presentation was atypical or prolonged, to add anticytokine therapy as an option for treating HLH or MAS, and suggest that published guidelines be followed for HLH or MAS events that did not respond to treatment within 24 hours; [14] Minor updates to the management guidelines for Suspected Hemophagocytic Lymphohistiocytosis or Macrophage Activation Syndrome; [15] The medical term “primary biliary cirrhosis” was replaced by the term “primary biliary cholangitis;” [16] Additional minor changes were made to improve clarity and consistency. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The Sponsor decided to discontinue enrollment into Cohort 1, which was communicated in a Dear Investigator Letter dated 9 July 2019. |