| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Melanoma |
| Melanoma metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma is a type of skin cancer that develops from the pigment-containing cells known as melanocytes. |
| Il melanoma è un tipo di tumore della pelle che si sviluppa dalle cellule pigmentate dette melanociti. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate intracranial ORR with cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma as assessed by an IRC
- To evaluate intracranial ORR with cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma as assessed by an IRC
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• Valutare l’ORR intracranico con cobimetinib + atezolizumab nel melanoma con BRAFV600 wild-type secondo l’IRC.
• Valutare l’ORR intracranico con cobimetinib + atezolizumab e vemurafenib nel melanoma positivo per mutazione di BRAFV600 secondo l’IRC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma with CNS metastases
- To evaluate the efficacy of cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma with CNS metastases
- To evaluate the safety of cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma with CNS metastases
- To evaluate the safety of cobimetinib plus atezolizumab and vemurafenib in BRAFV600 mutation-positive melanoma with CNS metastases
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• Valutare l’efficacia di cobimetinib + atezolizumab nel melanoma con BRAFV600 wild-type e metastasi dell’SNC.
• Valutare l’efficacia di cobimetinib + atezolizumab e vemurafenib nel melanoma positivo per mutazione di BRAFV600 con metastasi dell’SNC.
• Valutare la sicurezza di cobimetinib + atezolizumab nel melanoma con BRAFV600 wild-type e metastasi dell’SNC.
• Valutare la sicurezza di cobimetinib + atezolizumab e vemurafenib nel melanoma positivo per mutazione di BRAFV600 con metastasi dell’SNC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-specific criteria:
- Histologically confirmed melanoma with radiologically confirmed brain metastases
- Documented BRAFV600 mutation status of melanoma tumour tissue using a validated genetic test
- Measurable brain metastases
- Prior anti-cancer therapy for metastatic melanoma is allowed with the following exceptions
- Prior BRAF or methyl ethyl ketone (MEK) inhibitors are not allowed in either the metastatic or adjuvant settings
- Prior immunotherapy is not allowed. As an exception, for patients in Cohort 1 (BRAFv600 wild-type) prior immunotherapy is allowed in the adjuvant setting if completed >= 90 days prior to study treatment initiation. Examples of immunotherapy include, but are not limited to,
nivolumab, pembrolizumab and ipilimumab
- Any anti-cancer therapy, including chemotherapy, hormonal therapy and radiotherapy, is prohibited within two weeks prior to initiation of study treatment
- Prior SRT or surgical therapy of <=10 brain metastases is allowed but prior WBRT is not allowed
- Adverse effects of all prior systemic or local treatment must have either returned to baseline or become stable and manageable prior to initiation of study treatment
General criteria:
- Age >= 18 years
- Able to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- ECOG Performance Status <= 2
- Life expectancy of > 3 months
- Willing and able to complete health and quality of life questionnaires required by the protocol
- Adequate hematologic and end-organ function
- Female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential must agree to always use two effective forms of contraception including at least one method with a failure rate of <= 1% per year during the course of this study and for at least six months after completion of study therapy
- Female patients of childbearing potential must agree to refrain from donating eggs during the course of the study and for at least 5 months after their final dose of atezolizumab
- Male patients must agree to refrain from donating sperm during the course of the study and for at least six months after the last dose of
obimetinib |
Criteri specifici della malattia
• Melanoma confermato dall’esame istologico con metastasi cerebrali confermate mediante indagine radiologica.
• Stato mutazionale di BRAFV600 del melanoma documentato tramite un test genetico validato.
• Metastasi cerebrali misurabili
• È ammesso l’uso precedente di terapie sistemiche per il melanoma metastatico, fatte salve le seguenti eccezioni:
o È vietato aver fatto uso di inibitori di BRAF o MEK nel contesto metastatico o adiuvante.
o È vietato aver fatto uso di immunoterapie.
o L’uso di terapia antitumorali, compresa la chemioterapia, terapia ormonale e radioterapia è proibita entro le 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio
• È ammesso il precedente ricorso a SRT o intervento chirurgico su >=10 metastasi cerebrali, mentre è vietato essersi avvalsi della radioterapia panencefalica (WBRT).
• Gli effetti avversi di tutti i precedenti trattamenti sistemici o locali dovranno essere tornati allo stato basale o essere stabili e gestibili prima dell’inizio del trattamento in studio.
Criteri generali
• Volontà e capacità di rilasciare il consenso informato e di sottoscrivere il modulo di consenso informato dello studio.
• Età >=18 anni
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Performance status secondo l’ECOG <=2.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• Disponibilità e capacità di rispondere ai questionari sulla salute e sulla qualità di vita previsti dal protocollo.
• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale
• Le pazienti in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile dovranno acconsentire a usare sempre due metodi contraccettivi efficaci comprendendo almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% anno durante lo studio e per almeno sei mesi dopo la conclusione della terapia in studio.
• Le donne in età fertile devono accettare di non donare ovociti nel corso dello studio e per 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab
• I pazienti di sesso maschile dovranno acconsentire ad astenersi dalla donazione del seme per almeno sei mesi dopo l’ultima dose di cobimetinib. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-related criteria:
- Ocular melanoma
- Leptomeningeal involvement
- Uncontrolled tumour-related pain
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring repeated drainage more than once every 28 days
- Prior WBRT treatment for CNS disease
- Increasing corticosteroid dose during the seven days prior to initiation of study treatment or current dexamethasone or equivalent dose of > 8 mg/day
- Prior treatment with a BRAF or MEK inhibitor
- For patients assigned to Cohort 1 only: prior immunotherapy in the metastatic setting is not allowed. Prior immunotherapy is allowed in the adjuvant setting, provided it is completed >= 90 days prior to study treatment initiation. For patients assigned to Cohort 2 only: prior immunotherapy in either the adjuvant or metastatic setting is not allowed
- Major surgical procedure other than for diagnosis within four weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Known hypersensitivity to biopharmaceutical agents produced in Chinese hamster ovary cells or to any formulation component of cobimetinib or atezolizumab or, for patients assigned to Cohort 2 only, vemurafenib
- Any anti-cancer therapy, including chemotherapy, hormonal therapy and radiotherapy, within two weeks prior to initiation of study treatment
- Patients assigned to Cohort 2 only: Concomitant treatment with anticonvulsants other than gabapentin, vigabatrin and levetiracetam
- Patients assigned to Cohort 2 only: acetaminophen is prohibited within seven days prior to initiation of study treatment unless the patient has an absolute contraindication to the use of non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) or aspirin
- Active malignancy (other than melanoma) or a prior malignancy within the past three years
General criteria:
- Known risk factors for ocular toxicity
- History of clinically significant cardiac dysfunction
- Inability to swallow medications
- Malabsorption condition that would alter the absorption of orally administered medications
- Traumatic injury within two weeks prior to initiation of study treatment
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, druginduced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan
- Uncontrolled diabetes or symptomatic hyperglycaemia
- Any Grade>= 3 haemorrhage or bleeding event within 28 days of study treatment initiation
- History of stroke, reversible ischemic neurological defect, or transient ischemic attack within six months prior to study treatment initiation
- Positive human immunodeficiency virus (HIV) test at screening
- Hepatitis B virus (HBV) infection (chronic or acute)
- Active hepatitis C virus (HCV) infection
- Active tuberculosis
- History of severe allergic, anaphylactic or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Severe infection within four weeks prior to initiation of study treatment
- Signs or symptoms of infection within two weeks prior to initiation of study treatment
- Any serious medical condition or abnormality in clinical laboratory tests that, in the investigator's judgment, precludes the patient's safe participation in, and completion of, the study
- Any psychological, familial, sociological, or geographical condition that may hamper compliance with the protocol and follow-up after treatment discontinuation
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within two weeks prior to initiation of study treatment
- Patients receiving prophylactic antibiotics are eligible for the study
- Administration of a live, attenuated vaccine within four weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for such a vaccine during the study |
Criteri cancro-correlati:
• Melanoma dell’occhio.
• Interessamento leptomeningeo.
• Dolore non controllato correlato al tumore.
• Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che necessitano di ripetute procedure di drenaggio più di una volta ogni 28 giorni.
• Precedente trattamento WBRT per malattia dell’SNC.
• Dose crescente di corticosteroidi nei sette giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o dose corrente di desametasone o equivalente > 8 mg/giorno.
• Precedente trattamento con un inibitore di BRAF o MEK.
• Nei pazienti assegnati alla sola Coorte 1: è vietato aver fatto uso di immunoterapie nel contesto metastatico. È ammesso l’uso pregresso di immunoterapie nel contesto adiuvante se concluse > = 90 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio. Nei pazienti assegnati alla sola Coorte 2: è vietato aver fatto uso di immunoterapie sia nel contesto adiuvante che metastatico.
• Procedura chirurgica maggiore, per ragioni diverse dalla diagnosi, nelle quattro settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
• Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti a partire da cellule ovariche di criceto cinese o ad uno qualsiasi dei componenti delle formulazioni di cobimetinib o atezolizumab o, nei pazienti assegnati alla sola Coorte 2, vemurafenib
• Qualsiasi trattamento antitumorale, ivi incluse chemioterapia, terapia ormonale e radioterapia, nelle due settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
• Pazienti assegnati alla sola Coorte 2: trattamento concomitante con anticonvulsivanti diversi da gabapentin, vigabatrin e levetiracetam.
• Pazienti assegnati alla sola Coorte 2: l’impiego di acetaminofene nei sette giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio è vietato, a meno che il paziente non presenti una controindicazione assoluta all’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o aspirina (ossia severa allergia o malattia reattiva delle vie aeree sensibile ai FANS o all’aspirina).
• Neoplasia maligna attiva (diversa dal melanoma) o pregressa negli ultimi tre anni.
Criteri generali:
• Fattori di rischio noti per tossicità oculare
• Anamnesi positiva per disfunzione cardiaca clinicamente significativa
• Incapacità di ingerire medicinali
• Sindrome da malassorbimento che altererebbe l’assorbimento dei medicinali assunti per via orale.
• Lesione traumatica nelle due settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi.
• Presenza di o anamnesi positiva per malattia autoimmune o immunodeficienza
• Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace allo screening.
• Diabete non controllato o iperglicemia sintomatica
• Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento di grado >= 3 entro 28 giorni dall’inizio del trattamento in studio.
• Anamnesi positiva per ictus, deficit neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio nei sei mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio.
• Risultato positivo al test HIV allo screening.
• Infezione da HBV (cronica o acuta)
• Infezione da HBC attiva.
• Tubercolosi attiva.
• Anamnesi positiva per reazioni allergiche o anafilattiche severe, oppure altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati, o alle proteine di fusione.
• Infezione severa nelle quattro settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio
• Segni o sintomi di infezione nelle due settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia negli esami clinici di laboratorio che, secondo il parere dello sperimentatore, precluda al paziente di partecipare e portare a termine in sicurezza lo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Intracranial objective response rate (ORR) as determined by the independent review committee. |
| ORR intracranico, inteso come la percentuale di pazienti con CR o PR a livello della malattia intracranica in base a due valutazioni consecutive a >=4 settimane di distanza l’una dall’altra. Lo stato di malattia per questo endpoint verrà stabilito da un IRC usando i criteri RECIST v1.1 con misurabilità modificata per le lesioni intracraniche (>= 0,5 cm alla RM) e ammettendo un numero massimo di cinque lesioni target intracraniche. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 48 months |
| Fino a 48 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Intracranial ORR as determined by the investigator
2. Extracranial ORR as determined by the investigator
3. Overall ORR as determined by the investigator
4. Intracranial, extracranial and overall progression-free survival (PFS) as determined by the investigator
5. Intracranial, extracranial and overall duration of response (DOR) as determined by the investigator
6. Intracranial, extracranial and overall disease control rate (DCR) as determined by the investigator
7. Overall survival
8. Time from study treatment initiation to cognitive symptom deterioration
9. Time from study treatment initiation to symptom and function deterioration
10. Duration of Stable/Improved health-related quality of life (HRQoL) scores
11. Occurrence and severity of adverse events, with severity determined according to NCI CTCAE v4.0
12. Change from baseline in targeted vital signs
13. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results. |
1. ORR intracranico, inteso come la percentuale di pazienti con CR o PR a livello della malattia intracranica in base a due valutazioni consecutive a >= 4 settimane di distanza l’una dall’altra, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore in funzione dei criteri RECIST v1.1.
2. ORR extracranico, inteso come la percentuale di pazienti con CR o PR a livello della malattia extracranica in base a due valutazioni consecutive a >= 4 settimane di distanza l’una dall’altra, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore in funzione dei criteri RECIST v1.1.
3. ORR globale, inteso come la percentuale di pazienti con CR o PR a livello della malattia globale (ossia malattia intracranica ed extracranica nel complesso) in base a due valutazioni consecutive a >= 4 settimane di distanza l’una dall’altra, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore in funzione dei criteri RECIST v1.1.
4. PFS intracranica, extracranica e globale, intesa come il tempo intercorso dall’inizio del trattamento in studio alla prima comparsa di progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa (a seconda di quale evento si verifichi per primo), secondo quanto stabilito dallo sperimentatore in funzione dei criteri RECIST v1.1.
5. DOR intracranica, extracranica e globale, intesa come il tempo intercorso dalla prima comparsa di una risposta obiettiva documentata in base a due valutazioni consecutive a >= 4 settimane di distanza l’una dall’altra alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa (a seconda di quale evento si verifichi per primo), secondo quanto stabilito dallo sperimentatore in funzione dei criteri RECIST v1.1.
6. DCR intracranico, extracranico e globale, inteso come la percentuale di pazienti con CR, PR o SD a 16 settimane dall’inizio del trattamento in studio, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore in funzione dei criteri RECIST v1.1.
7. OS, intesa come il tempo intercorso dall’inizio del trattamento in studio al decesso per qualsiasi causa.
8. Tempo intercorso dall’inizio del trattamento in studio al peggioramento dei sintomi cognitivi,
9. Tempo intercorso dall’inizio del trattamento in studio al peggioramento dei sintomi e della funzionalità
10. Durata dei punteggi di HRQoL stabile/in miglioramento valutata mediante l’uso della sottoscala a due voci relativa a GHS/HRQoL (domande 29 e 30) del questionario EORTC QLQ-C30.
11. Insorgenza e severità degli eventi avversi, con severità stabilita in base ai criteri NCI CTCAE v4.0
12. Variazione dei segni vitali target rispetto al basale.
13. Variazione dei risultati degli esami clinici target di laboratorio rispetto al basale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 48 months |
| Fino a 48 mesi. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients enrolled have either completed the study (been followed for at least 24 months), died, withdrawn consent, or been lost to follow-up; or the Sponsor decides to end the trial; whichever occurs first. |
| Lo studio terminerà nel momento in cui tutti i pazienti arruolati saranno stati sottoposti a follow-up per almeno 24 mesi, in caso di decesso, revoca del consenso o perdita al follow-up di tutti i pazienti, oppure per decisione dello Sponsor di interrompere la sperimentazione, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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