| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Deep infiltrating endometriosis, endometrioma and/or adenomyosis |
| endometriosi infiltrante profonda, endometrioma, e/o adenomiosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometriosis |
| Endometriosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014787 |
| E.1.2 | Term | Endometriosis of uterus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004872 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of quinagolide vaginal ring compared to placebo on reduction of lesions for endometrioma, deep infiltrating endometriosis (DIE) and adenomyosis assessed by high-resolution magnetic resonance imaging (MRI) |
| Valutare l’effetto dell’anello vaginale di quinagolide rispetto al placebo sulla riduzione delle lesioni dovute a endometrioma, endometriosi infiltrante profonda (DIE) e adenomiosi valutati mediante risonanza magnetica (RM) ad alta risoluzione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of quinagolide vaginal ring compared to placebo on reducing the sizes of endometrioma assessed by transvaginal ultrasound (TVU)
- To evaluate the effect of quinagolide vaginal ring on patient reported outcomes (PROs)
- To evaluate the plasma concentrations of quinagolide and its metabolites
- To evaluate the effect of quinagolide vaginal ring on serum endocrine parameters
- To evaluate the effect of quinagolide vaginal ring on menstrual bleeding pattern
- To evaluate the safety profile of quinagolide vaginal ring including adverse events and routine safety laboratory parameters |
• Valutare l’effetto dell’anello vaginale di quinagolide rispetto al placebo sulla riduzione delle dimensioni dell’endometrioma valutato mediante ecografia transvaginale (TVU)
• Valutare l’effetto dell’anello vaginale di quinagolide sugli esiti riferiti dal paziente (PRO)
• Valutare le concentrazioni plasmatiche di quinagolide e dei suoi metaboliti
• Valutare l’effetto dell’anello vaginale di quinagolide sui parametri endocrini sierici
• Valutare l’effetto dell’anello vaginale di quinagolide sul modello di sanguinamento mestruale
• Valutare il profilo di sicurezza dell’anello vaginale di quinagolide compresi gli eventi avversi e i parametri di laboratorio di sicurezza di routine |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent signed and dated prior to any trial-related procedures.
2. In good physical and mental health to participate in the trial.
3. Pre-menopausal females between the ages of 18-45 years (both inclusive) at the time of signing the informed consent.
4. A menstrual cycle of 24-35 days (both inclusive) based on observation made in the absence of drugs that can affect the cycle length (e.g. oral contraceptives) prior to the screening visit.
5. Body mass index (BMI) of 18-35 kg/m2 (both inclusive) at screening.
6. Confirmation of deep infiltrating endometriosis (DIE) (lesion size =15 mm), endometrioma ( =20 mm) or adenomyosis (maximum junctional zone thickness =12 mm or focal lesion =15 mm) by high-resolution MRI at screening.
7. Transvaginal ultrasound documenting a uterus with no abnormalities of endometrium and presence of at least one ovary with no clinically significant abnormalities at screening. Note that presence of uterine fibroids are not exclusionary but presence of any submucosal fibroids or polyps are exclusionary.
8. Willing and able to use a non-hormonal single-barrier method (i.e. condom) for contraception from the start of screening to the end-oftreatment. This is not required if adequate contraception is achieved by vasectomy of the male sexual partner, surgical sterilisation (e.g. tubal ligation and blockage methods such as ESSURE) of the subject, or true abstinence of the subject (sporadic sexual intercourse with men requiring condom use).
9. Willing to avoid the use of vaginal douches or any other intravaginally administered medications or devices (except for tampons) from randomisation to the end of treatment.
10. Documentation of normal cervical cytology or negative human papilloma virus (HPV) results for high-risk viral subtypes upon presence of atypical squamous cells of undetermined significance, based on test(s) performed within 24 months of randomisation.
11. Willing and able to comply with trial procedures, including attending scheduled visits and adherence to treatment plan. |
1. Consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione.
2. In buona salute fisica e mentale per partecipare alla sperimentazione.
3. Donne in post-menopausa di età compresa tra 18 e 45 anni (entrambi inclusi) al momento della firma del consenso informato.
4. Un ciclo mestruale di 24-35 giorni (entrambi inclusi) in base all’osservazione fatta in assenza di farmaci che possono influenzare la durata del ciclo (ad es. contraccettivi orali) prima della visita di screening.
5. Indice di massa corporea (BMI) tra 18 e 35 kg/m2 (entrambi inclusi) allo screening.
6. Conferma di endometriosi infiltrante profonda (DIE) (lesione di dimensioni =15 mm), endometrioma (=20 mm) o adenomiosi (spessore massimo della zona giunzionale =12 mm o lesione focale =15 mm) acquisita mediante RM ad alta risoluzione allo screening.
7. Ecografia transvaginale che documenti un utero privo di anomalie dell’endometrio e la presenza di almeno un’ovaia senza alcuna anomalia clinicamente significativa allo screening. Si noti che la presenza di fibromi uterini non comporta l’esclusione, ma la presenza di eventuali fibromi o polipi sottomucosali determina l’esclusione.
8. Disponibilità e capacità di utilizzare un metodo non ormonale a barriera singola (ovvero, preservativo) ai fini della contraccezione dall’inizio dello screening a fine trattamento. Ciò non rappresenta un requisito nel caso in cui venga raggiunto un livello adeguato di contraccezione mediante vasectomia del partner sessuale di sesso maschile, sterilizzazione chirurgica (ad es. legatura tubarica e metodi di blocco quali ESSURE) del soggetto oppure astinenza effettiva del soggetto (rapporti sessuali sporadici con uomini che richiedono l’uso del preservativo).
9. Disponibilità a evitare l’uso di lavande vaginali o qualsiasi altro farmaco o dispositivo somministrato per via intravaginale (esclusi gli assorbenti interni) dalla randomizzazione a fine trattamento.
10. Documentazione di citologia cervicale normale o risultati negativi al papillomavirus umano (HPV) per sottotipi virali ad alto rischio in presenza di cellule squamose atipiche di significato indeterminato, in base a uno o più test eseguiti entro 24 mesi dalla randomizzazione.
11. Disponibilità e capacità di attenersi alle procedure della sperimentazione, incluse la frequentazione delle visite programmate e l’aderenza al piano di trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of depot medroxyprogesterone acetate (MPA) or birth control implants (e.g.IMPLANON) within 10 months prior to the screening visit.
2. Use of gonadotropin-releasing (GnRH) agonists (3-month depot) or dopamine agonists within 6 months prior to the screening visit.
3. Use of GnRH agonists (1-month depot or nasal spray), GnRH antagonists, aromatase inhibitors, danazol, progestogen or levonorgestrel releasing intrauterine device (IUD) within 3 months prior to the screening visit.
4. Use of hormonal contraceptives (including combined oral contraceptive pill, transdermal
patch, and contraceptive ring) within 1 menstrual cycle prior to the screening visit.
5. Undiagnosed abnormal vaginal bleeding within the last 3 months of the screening visit.
6. History of recurrent bacterial, fungal or viral vaginal infection (i.e. =4 episodes within a y).
7. History of malignancy within 5 ys prior to the screening visit, except for adequately
managed basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin.
8. History of orthostatic hypotension or recurrent syncope.
9. History of mental illness including occurrence of acute psychosis and bipolar schizophrenia
(except for well-controlled mild or moderate anxiety and/or depression with no changes to
interventions for 3 months prior to the screening visit).
10. History of sudden sleep onset episodes.
11. Known diagnosis of impulse control disorders including pathological gambling, compulsive
buying, hypersexuality, and binge eating.
12. Known positive results of Human Immunodeficiency Virus antibody tests.
13. Any other incidental, clinically significant abnormal findings than endometriotic /
adenomyotic lesions identified at the screening MRI assessment (e.g. suspected tumour).
14. Any clinically significant abnormal findings from vital signs, blood tests of haematology and clinical chemistry at screening, including alanine aminotransferase (ALT)>2.5 times (ULN) or bilirubin>1.5 times ULN or creatinine>1.5 times ULN.
15. Any clinically significant abnormal findings at physical examination at screening.
16. Any vaginal or vulvar lesions that would interfere with vaginal ring usage.
17. Current pregnancy as confirmed by a positive serum pregnancy test at screening or planning
a pregnancy within the duration of the trial, or currently breast-feeding or less than 6 months post-partum prior to the screening visit.
18. Planned surgical treatment of endometriosis or adenomyosis during the duration of the trial.
19. Continuous use of strong opioids (e.g. morphine) and/or illicit drugs (e.g. marijuana and
amphetamine) for more than 2 weeks within 6 months prior to the screening visit.
20. Alcohol abuse (>14 units of alcohol/week) within 2 ys prior to the screening visit.
21. Previous or current participation in a clinical trial involving a nonregistered
Investigational medicinal product within 1 month of screening. If the trial involves a
hormonal drug, the exclusion criteria 1-4 shall apply.
22. Contraindications to MRI |
1. Uso di medrossiprogesterone acetato (MPA) depot nei 10 mesi precedenti lo screening
2. Uso di agonisti ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (depot di 3 mesi) o agonisti dopaminici nei 6 mesi precedenti lo screening
3. Uso di agonisti del GnRH (spray nasale o depot di 1 mese), antagonisti del GnRH, inibitori dell’aromatasi, danazolo, impianti contraccettivi (ad es. NEXPLANON), dispositivo intrauterino a rilascio di progestinici o levonorgestrel nei 3 mesi precedenti lo screening
4. Uso di contraccettivi ormonali (inclusi pillola contraccettiva orale combinata, cerotto transdermico e anello contraccettivo) entro 1 ciclo mestruale prima dello screening
5. Sanguinamento vaginale anomalo non diagnosticato negli ultimi 3 mesi precedenti lo screening
6. Anamnesi di infezione vaginale di origine batterica, fungina o virale ricorrente ( =4 episodi/anno)
7. Anamnesi tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening,escluso carcinoma basocellulare e carcinoma squamocellulare della pelle ben gestiti
8. Anamnesi di ipotensione ortostatica o sincope ricorrente
9. Anamnesi di malattia mentale inclusi episodi di psicosi acuta, disturbo bipolare e schizofrenia (eccetto ansia e/o depressione lievi o moderate ben controllate senza alcuna variazione in termini di interventi nei 3 mesi precedenti lo screening)
10. Anamnesi di episodi di sonno a insorgenza improvvisa
11. Diagnosi nota di disturbi del controllo degli impulsi inclusi gioco d’azzardo patologico, shopping compulsivo, ipersessualità e alimentazione incontrollata
12. Nota positività nei risultati dei test HIV
13. Qualsiasi altro riscontro clinicamente significativo diverso da lesioni endometriotiche/adenomiotiche identificato alla RM di screening (ad es. tumore sospetto)
14. Qualsiasi risultato anomalo clinicamente significativo emerso nei segni vitali, esami del sangue (ematologia e chimica clinica) allo screening, inclusi livelli di ALT>2,5 ULN o bilirubina >1,5 volte ULN o creatinina>1,5 volte ULN
15. Qualsiasi risultato anomalo clinicamente significativo all’esame obiettivo allo screening.
16. Qualsiasi lesione vaginale o vulvare che interferisca con l’uso dell’anello vaginale
17. Gravidanza confermata da test di gravidanza sierico positivo allo screening o programmazione di una gravidanza durante la sperimentazione o allattamento al senso in corso/meno di 6 mesi trascorsi dal parto prima dello screening
18. Trattamento chirurgico programmato di endometriosi o adenomiosi durante lo studio
19. Uso costante di oppiacei forti (ad es. morfina) e/o droghe illecite (ad es. marijuana e anfetamina) per oltre 2 settimane nei 6 mesi precedenti lo screening
20. Abuso di alcol (>14 unità di alcol/settimana) nei 2 anni precedenti lo screening.
21. Partecipazione pregressa o attuale a uno studio clinica di un prodotto medicinale sperimentale non registrato entro 1 mese dallo screening. Se la sperimentazione prevede l’uso di un farmaco ormonale, si applicano i criteri di esclusione 1-4.
22. Controindicazioni alla RM |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Changes in the sizes (mm) of endometrioma, DIE and adenomyosis lesions summed by type on MR images at cycle 4. |
| • Variazioni delle dimensioni (mm) delle lesioni dovute a endometrioma, DIE e adenomiosi sommate per tipo nelle immagini di RM al Ciclo 4 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Cycle 4 |
| Fine del ciclo 4 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Percentage of changes in the sizes of endometrioma, DIE and adenomyosis lesions summed by type on MR images at cycle 4
- Proportion of lesions by type with a decrease in a size of =5 mm on MR images at cycle 4
- Proportion of subjects with a lesion of any type decreased in a size of = 5 mm on MR images at cycle 4
- Number of new or disappearing endometrioma, DIE and adenomyosis lesions summed by type on MR images at cycle 4
- Changes in the volumes (mm3) of endometrioma and DIE lesions summed by type on MR images at cycle 4
- Changes in the sizes of endometrioma assessed by TVU at cycle 4
- Changes in the mean individual and total symptom and sign severity of scores of the Biberoglu and Behrman (B&B) scale at cycle 4; - Changes in the Numerical Rating Scale (NRS) pain scores per cycle at cycles 1, 2, 3 and 4
- Serum levels of prolactin, thyroid-stimulating hormone (TSH), insulinlike growth factor-1 (IGF-1) during cycle 1, at cycles 2 and 4
- Plasma concentrations of quinagolide and its metabolites during cycles 1 to 4
- Changes in clinical chemistry and haematology parameters and proportion of subjects with markedly abnormal changes
- Frequency and intensity of adverse events; - Changes in the Endometriosis Health Profile-30 (EHP-30) scores at cycles 2 and 4 |
• Percentuale di variazioni delle dimensioni delle lesioni dovute a endometrioma, DIE e adenomiosi sommate per tipo nelle immagini di RM al Ciclo 4
• Percentuale di lesioni per tipo con una riduzione della dimensione =5 mm nelle immagini di RM al Ciclo 4
• Percentuale di soggetti con una lesione di qualsiasi tipo la cui dimensione si è ridotta =5 mm nelle immagini di RM al Ciclo 4
• Numero di lesioni dovute a endometrioma, DIE e adenomiosi nuove o in via di risoluzione sommate per tipo nelle immagini di RM al Ciclo 4
• Variazioni dei volumi (mm3) delle lesioni dovute a endometrioma e DIE sommate per tipo nelle immagini di RM al Ciclo 4
• Variazioni delle dimensioni dell’endometrioma valutato mediante TVU al Ciclo 4
• Variazioni dei punteggi medi di gravità dei segni e sintomi individuali e totali della scala di Biberoglu e Behrman (B&B) al Ciclo 4; • Variazioni dei punteggi del dolore della scala di valutazione numerica (NRS) per ciclo ai Cicli 1, 2, 3 e 4
• Variazioni del modello di sanguinamento mestruale nell’arco di 4 cicli
• Livelli sierici di prolattina, ormone tireostimolante (TSH), fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) durante il Ciclo 1 e ai Cicli 2 e 4
• Concentrazioni plasmatiche di quinagolide e dei suoi metaboliti durante i Cicli da 1 a 4
• Variazioni dei parametri di chimica clinica ed ematologia e della percentuale di soggetti con variazioni marcatamente anomale
• Frequenza e intensità degli eventi avversi; • Variazioni dei punteggi del questionario di valutazione del profilo sanitario dell’endometriosi a 30 voci (EHP-30) ai Cicli 2 e 4 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cycle 4; from cycke 1 to cycle 4; cycle 2 and cycle 4 |
| Ciclo 4; dal ciclo 1 al ciclo 4; ciclo 2 e ciclo 4 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 0 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined as the date of approximately 1 month after LPLV, i.e. when the follow-up phone call is made. |
| La fine della sperimentazione è definita come la data di circa 1 mese dopo LPLV, cioè quando viene effettuata la chiamata telefonica di follow-up |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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