| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Transplant-eligible relapsed or refractory (R/R) aggressive B-cell Non Hodgkin Lymphoma (B-NHL) |
| Linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) aggressivo, recidivante o refrattario (R/R) idoneo per il trapianto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A cancer of B-cells, a type of white blood cell responsible for producing Antibodies |
| Un cancro delle cellule B, un tipo di globuli bianchi responsabili della produzione di anticorpi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029593 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025320 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas non-Hodgkin's B-cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the efficacy in subjects treated with JCAR017 versus subjects treated according to standard of care (SOC) defined as event-free survival (EFS). |
| L’obiettivo primario dello studio è di confrontare l'efficacia nei soggetti trattati con JCAR017 rispetto a soggetti trattati secondo lo standard di cura (‘standard of care’, SOC) definito come sopravvivenza senza eventi (‘event-free survival', EFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to compare the efficacy in subjects treated with JCAR017 versus subjects treated according to SOC defined as complete response rate (CRR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
- To compare other parameters of efficacy, defined as duration of response (DOR), overall response rate (ORR), PFS on next line of treatment (PFS-2)
- To compare efficacy rates (EFS, PFS, OS) at 6, 12, 24 and 36 months after randomization
- To compare the safety defined as type and frequency of adverse events
(AEs), serious adverse events (SAEs), and laboratory abnormalities
- To compare the safety and efficacy in clinical, histological and molecular subgroups
- To compare health-related quality of life (HRQoL)
- To compare hospital resource utilization (HRU)
- To describe the rate of completion of high dose chemotherapy (HDCT) and hematopoietic stem cell transplant (HSCT)
- To assess the response 3 months after-HSCT |
L’obiettivo secondario è di confrontare l’efficacia nei soggetti trattati con JCAR017 rispetto a soggetti trattati secondo il SOC definiti come CRR, PFS, e OS.
- Confrontare gli altri parametri di efficacia, definiti come DOR, ORR, PFS alla successiva linea di trattamento (PFS-2)
- Confrontare i tassi di efficacia (EFS, PFS, OS) a 6, 12, 24 e 36 mesi dalla randomizzazione
- Confrontare la sicurezza definita come il tipo e la frequenza di AE, SAE, e anomalie di laboratorio
- Confrontare la sicurezza e l’efficacia in sottogruppi clinici, istologici e molecolari
- Confrontare la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)
- Confrontare l’utilizzo di risorse ospedaliere (‘hospital resource utilization’, HRU)
- Descrivere il tasso di completamento della HDCT e dell'HSCT
- Valutare la risposta 3 mesi dopo l’HSCT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is at least 18 years and no older than 75 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. ECOG performance status less than or equal to 1.
5. Histologically proven diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) NOS (de novo or transformed FL), high grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements with DLBCL histology (double/triplehit lymphoma [DHL/THL]) or follicular lymphoma grade 3B. Enough tumor material must be available for confirmation by central pathology. If archival sample is before most recent relapse or no or insufficient archival sample is available, a new tumor biopsy is mandated to confirm
diagnosis. Note: Subjects with secondary CNS involvement are eligible.
Selection of subjects should take into account clinical risk factors for serious adverse events (EAs) and alternative treatment options. Subjects should only be enrolled if the Investigator decides that the potential benefit outweighs the risk to the subjects.
6. Refractory (SD, PD, PR or CR with relapse before 3 months) or relapsed (CR with relapse on or after 3 months) within 12 months from CD20 antibody and anthracycline containing first line therapy.
7. [18F] fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) positive lesion at screening.
8. Adequate organ function, defined as:
- Adequate bone marrow function as assessed by the Investigator
- Serum creatinine < 1.5 x age-adjusted upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance > 30 mL/min (estimated glomerular filtration rate [eGFR] by Cockcroft Gault see Appendix D for calculation)
- Alanine aminotransferase (ALT) less than or equal to 5 x ULN and total bilirubin < 2.0 mg/dL (or < 3.0 mg/dL for subjects with Gilbert's syndrome or lymphomatous infiltration of the liver)
- Adequate pulmonary function, defined as less than or equal to Grade 1 dyspnea according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and oxygen saturation (SaO2) greater than or equal to 92% on room air and FEV^1 greater than or equal to 50%.
- Adequate cardiac function, defined as left ventricular ejection fraction (LVEF) greater than or equal to 40% as assessed by echocardiogram (ECHO) or multi-gated
acquisition scan (MUGA) performed within 4 weeks of randomization
9. Adequate vascular access for leukapheresis
10. Subjects must agree to not donate blood, organs, sperm or semen, and egg cells for usage in other individuals while receiving as well as within 12 months after the JCAR017 infusion and until CAR T cells are no longer present by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) on 2
consecutive tests, whichever occurs last.
For following criteria please kindly refer to protocol. |
1. Il soggetto ha almeno 18 anni e non più di 75 anni di età al momento della firma dell'ICF.
2. Il soggetto deve capire e firmare volontariamente un ICF prima che siano condotte valutazioni/procedure connesse allo studio.
3. Il soggetto è disposto ed in grado di attenersi al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
4. Stato di performance ECOG inferiore o uguale a 1.
5. DLBCL NOS (LF de novo o trasformato), linfoma a cellule B di alto grado con riarrang. MYC e BCL2 e/o BCL6 con istologia di DLBCL (linfoma doppio colpo/linfoma triplo colpo [DHL/THL]), o linfoma follic di grado 3B, istologicam accertati. Suff quantitativi di materiale tumorale devono essere disponibili per la conferma dalla patol centrale. Se il campione d’archivio precede la ricaduta più recente o se non è disponibile un campione d’archivio, o se è disponibile un campione d’archivio insuff, è obbligatoria una nuova biopsia tumorale per confermare la diagnosi.
Nota: Sono idonei soggetti con coinvolgimento secondario dell’SNC.
La selezione dei soggetti deve tener conto dei fattori di rischio clinici per gli eventi avversi (EA) gravi e delle opzioni di trattamento alternative. I soggetti devono essere arruolati esclusivamente se lo Sperimentatore ritiene che il potenziale beneficio superi il rischio per i soggetti.
6. Refrattari (SD, PD, PR o CR con recidiva prima di 3 mesi) o recidivi (CR con recidiva a o dopo 3 mesi) entro 12 mesi dalla terapia di prima linea con anticorpo CD20 e antraciclina. Nota: il tempo di recidiva viene calcolato dalla data della prima valutazione della malattia che conferma una CR ottenuta con trattamento di prima linea per la malattia oggetto dello studio, fino alla data della prima valutazione che dimostra una recidiva.
7. Lesione positiva allo screening evidenziata mediante PET con [18F] FDG.
8. Funzionalità degli organi adeguata, definita come:
- Funzionalità del midollo osseo adeguata, in base a valutazione dello Sperimentatore.
- Creatinina sierica < 1,5 x limite sup di normalità (LSN) adattato all'età o clearance della creatinina > 45 ml/min (eGFR mediante Cockcroft Gault vedi App D per il calcolo)
- ALT minore o uguale a 5 x LSN e bilirubina tot < di 2,0 mg/dl (o < 3,0 mg/dl per sogg con sindrome di Gilbert, o infiltrazione linfomatosa del fegato)
- Adeguata funzione polmonare, definita come dispnea minore o pari a grado 1 in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE), SaO2 maggiore o uguale al 92% sull’aria ambiente e FEV^1 maggiore o uguale al 50%
- Adeguata funzione cardiaca, definita come LVEF maggiore o uguale al 40% come valutato mediante ECHO o MUGA entro 4 sett dalla randomizzazione
9. Adeguato accesso vascolare per la leucaferesi
10. I soggetti devono accettare di non donare sangue, organi, sperma o seme e ovuli da utilizzare in altre persone mentre si riceve l'infusione di JCAR017 come pure entro 12 mesi dopo la stessa, e fino a quando saranno presenti le cellule T CAR mediante qPCR in 2 test consecutivi, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo.
Si prega di consultare il protocollo per i criteri successivi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in
the study.
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which would place the subject at unacceptable risk if participating in the study.
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. Subjects not eligible for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
5. Subjects planned to undergo allogeneic stem cell transplantation.
6. Subjects with primary large B cell cutaneous lymphoma, DLBCL positive for EBV (Epstein-Barr virus) of the elderly and Burkitt lymphoma.
7. Subjects with prior history of malignancies, other than aggressive R/R NHL, unless the subject has been free of the disease for at least 2 years with the exception of the following noninvasive malignancies:
- Basal cell carcinoma of the skin
- Squamous cell carcinoma of the skin
- Carcinoma in situ of the cervix
- Carcinoma in situ of the breast
- Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the TNM [tumor, nodes, metastasis] clinical staging system) or prostate cancer that is curative.
- Other completely resected stage 1 solid tumor with low risk for recurrence
8. Treatment with any prior gene therapy product
9. Subjects who have received previous CD19-targeted therapy.
10. History of or active hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus (HIV) infection.
11. Subjects with uncontrolled systemic fungal, bacterial, viral or other infection (including tuberculosis) despite appropriate antibiotics or other
treatment.
12. Active autoimmune disease requiring immunosuppressive therapy.
13. History of any one of the following cardiovascular conditions within the past 6 months prior to signing the ICF: Class III or IV heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA), cardiac
angioplasty or stenting, myocardial infarction, unstable angina, or other clinically significant cardiac disease.
14. History or presence of clinically relevant central nervous system (CNS) pathology such as epilepsy, seizure, paresis, aphasia, stroke, cerebral edema, severe brain injuries, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis.
15.Tumor infiltration of the venous or arterial vessels.
For following criteria please kindly refer to protocol. |
1. Il soggetto ha qualsiasi significativa patologia medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che possa impedire al soggetto di partecipare allo studio.
2. Il soggetto presenta qualsiasi patologia, compresa la presenza di anomalie di laboratorio, che esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile nel caso in cui partecipasse allo studio.
3. Il soggetto presenta qualsiasi patologia che confonda la capacità di interpretare i dati provenienti dallo studio.
4. Soggetti non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
5. Soggetti che hanno in programma di sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali.
6. Soggetti con linfoma cutaneo primario a grandi cellule B, DLBCL positivo per EBV (virus di Epstein-Barr) degli anziani e linfoma di Burkitt.
7. I soggetti con anamnesi precedente di tumori maligni, diversi da R/R NHL aggressivo, a meno che il soggetto sia privo/a di malattia da almeno 2 anni ad eccezione delle seguenti neoplasie non invasive:
- Carcinoma cutaneo basocellulare
- Carcinoma cutaneo a cellule squamose
- Carcinoma in situ della cervice
- Carcinoma in situ della mammella
- Rilevamento istologico incidentale di cancro della prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di staging clinico TNM [tumore, linfonodi, metastasi]) o cancro della prostata che sia curativo.
- Altro tumore solido di stadio 1 completamente resecato a basso rischio di recidiva
8. Trattamento con qualsiasi precedente prodotto a base di terapia genica
9. Soggetti che hanno ricevuto precedente terapia mirata a CD19.
10. Anamnesi nota di infezione attiva da virus dell’epatite B, dell’epatite C e dell’immunodeficienza umana (HIV).
11. Soggetti con infezione non controllata sistemica fungina, batterica, virale o altra infezione (compresa la tubercolosi) nonostante opportuni antibiotici o altro trattamento.
12. Malattia autoimmune attiva che richieda terapia immunosoppressiva.
13. Diagnosi medica di una qualsiasi delle seguenti patologie cardiovascolari nei 6 mesi antecedenti la firma dell’ICF: Insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la definizione della New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o stenting, infarto miocardico, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
14. Anamnesi o presenza di patologia clinicamente significativa del sistema nervoso centrale (CNS) come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, edema cerebrale, gravi lesioni cerebrali, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, o psicosi.
15. Invasione tumorale dei vasi venosi o arteriosi.
Per i punti successivi si prega di fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event-free survival (EFS): time elapsed from randomization to death from any cause, to progressive disease (PD), failure to obtain a complete response (CR) or partial response (PR) within 9 weeks after randomization or starting a new antineoplastic therapy, whichever occurs first. |
| Sopravvivenza libera da eventi (EFS): tempo trascorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa, a malattia progressiva (PD), mancato ottenimento di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) entro 9 settimane dopo la randomizzazione o avvio di nuova terapia antineoplastica, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 3 years post-randomization |
| Fino a 3 anni post-randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy:
1. Complete response rate (CRR):
Percentage of subjects achieving a complete response (CR) according to the Lugano Classification (Cheson, 2014) assessed by the IRC.
2. Progression-free survival (PFS):
Time from randomization to PD, SD at 1st response assessment as per protocol schedule, as per IRC review or death from any cause, whichever occurs first.
3. Overall survival (OS):
Time from randomization to time of death due to any cause.
Secondary Efficacy:
1. Overall response rate (ORR):
Percentage of subjects achieving an objective response of partial response (PR) or better
2. Duration of response (DOR):
Time from first response to disease progression, start of new antineoplastic therapy or death from any cause.
3. PFS-2:
Time from randomization to second objective disease progression or death from any cause, whichever is first.
4. EFS rate
5. PFS rate
6. OS rate
See protocol for additional study endpoints |
Efficacia chiave secondaria:
1. Tasso di risposta completa (CRR):
La percentuale di soggetti che raggiungono una risposta completa (CR) in base alla Classificazione di Lugano (Cheson, 2014) su valutazione dell'IRC.
2. Sopravvivenza libera da progressione (PFS):
Tempo trascorso dalla randomizzazione a PD, SD alla 1a valutazione della risposta in base al programma del protocollo, su analisi da parte dell’IRC o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
3. Sopravvivenza globale (OS):
Tempo a partire dalla randomizzazione fino al momento del decesso per qualsiasi causa.
Efficacia secondaria:
1. Tasso di risposta complessivo (ORR):
Percentuale di soggetti che hanno raggiunto una risposta obiettiva di risposta parziale (PR) o migliore
2.Durata della risposta (DOR):
Tempo dalla prima risposta alla progressione della malattia, avvio di nuova terapia antineoplastica o decesso per qualsiasi causa.
3. PFS-2:
Tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione obiettiva della malattia o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
4. Tasso di EFS
5. Tasso di PFS
6. Tasso di OS
Vedere il protocollo per ulteriori endpoint dello studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Secondary Efficacy:
1 and 2 - Up to 3 years post-randomization
3 - Up to last subject last visit
Secondary Efficacy:
1, 2, 3 - Up to 3 years post-randomization
4, 5, 6 - At 6, 12, 24 and 36 months post-randomization |
Efficacia chiave secondaria:
1 e 2 - Fino ad un massimo di 3 anni post-randomizzazione 3 - Fino all'ultima visita dell'ultimo soggetto
Efficacia secondaria:
1, 2, 3 - Fino ad un massimo di 3 anni post-randomizzazione
4, 5, 6 - A 6, 12, 24 e 36 mesi post-randomizzazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Immuno-chemioterapia seguita da HDCT e HSCT |
| Immunochemotherapy followed by HDCT and HSCT |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date when the last subject enters the LTFU study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol, whichever is the later date. |
| Il Termine della Sperimentazione è definito come la data dell’ultima visita dell’ultimo soggetto che completa il follow-up post-trattamento, oppure la data in cui l’ultimo soggetto inizia lo studio LTFU, o la data di ricevimento dell’ultimo punto dati dell’ultimo soggetto richiesto per l’analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come predefinito nel protocollo, qualunque sia la data che si verifica più tardi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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