| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cytomegalovirus (CMV) infection |
| Infección por citomegalovirus (CMV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cytomegalovirus (CMV) is a common virus in the herpes family of viruses that can infect anyone. CMV disease is a common complication in patients receiving stem cell transplants, which could be fatal |
| CMV es un virus común en la familia del herpes, puede infectar a cualquier persona. CMV es una complicación común en pacientes que reciben trasplantes de células madre. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011831 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the efficacy of letermovir (LET) versus placebo in the prevention of clinically significant cytomegalovirus (CMV) infection when LET prophylaxis is extended from 100 to 200 days post-transplant |
| 1. Evaluar la eficacia de letermovir (LET) en comparación con placebo cuando se prolonga la profilaxis con LET de 100 a 200 días después del trasplante, determinada mediante la proporción de participantes con infección clínicamente significativa por CMV desde 100 da 200 días después del trasplante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of LET versus placebo when LET prophylaxis is extended from 100 to 200 days post-transplant based on the proportion of participants with adverse events from Week 14 post-transplant through Week 28 post-transplant.
2. To evaluate the efficacy of LET versus placebo when LET prophylaxis is extended from 100 to 200 days post-transplant as measured by:
A) Clinically significant CMV infection;
B) Initiation of anti-CMV pre-emptive therapy (PET) for documented CMV infection;
C) All-cause mortality. |
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de LET en comparación con placebo cuando se prolonga la profilaxis con LET de 100 a 200 días después del trasplante basándose en la proporción de participantes con acontecimientos adversos desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante
2. Evaluar la eficacia de LET en comparación con placebo cuando se prolonga la profilaxis con LET de 100 a 200 días después del trasplante, según lo determinado por lo siguiente:
A) Infección clínicamente significativa por CMV
B) Inicio del TP contra el CMV por viremia por CMV documentada
C) Mortalidad global |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant has documented positive CMV serostatus (CMV IgG seropositive) for recipient (R+) at the time of transplant.
2. Participat has history of allogeneic HSCT (bone marrow, peripheral blood stem cell, or cord blood transplant) within ~100 days prior to randomization.
3.Participant has undetectable CMV DNA or detectable/not quantifiable CMV DNA (central laboratory) from a plasma sample collected within 14 days prior to randomization.
4. Participant has received LET as primary prophylaxis that started within 28 days of HSCT and continued through 14 weeks post-transplant (± 1 week) prior to randomization.
5.Participant is at high risk of CMV disease, defined as meeting one or more of the following criteria:
a. having a related donor with at least one mismatch at one of the specified three HLA gene loci (HLA-A, B, or DR);
b. having an unrelated donor with at least one mismatch at one of the specified four HLA gene loci (HLA-A, B, C, and DRB1);
c. having a haploidentical donor;
d. having umbilical cord blood as the stem-cell source;
e. having T-cell–depleted grafts;
f. receipt of anti-thymocyte globulin;
g. receipt of alemtuzumab;
h. having GVHD or other conditions, requiring the use of systemic prednisone (or equivalent) at a dose of ≥1 mg/kg of body weight per day within 6 weeks of randomization.
Demographics
6. Participant is ≥18 years of age at the time of signing the informed consent.
Female Participants
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (Appendix 5), not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 5.
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 5 during thetreatment period and for at least 90 days after the last dose of study intervention.
Informed Consent
8. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. |
1. Estado serológico positivo documentado para el CMV (seropositividad de IgG contra el CMV) en el receptor en el momento del trasplante.
2. Antecedentes de TCPH alogénico ( trasplante de médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón umbilical) en los aproximadamente 100 días previos a la aleatorización.
3. Presencia de un valor indetectable o detectable/no cuantificable de ADN del CMV (laboratorio central) a partir de una muestra de plasma obtenida en los 14 días previos a la aleatorización.
4. Recepción de LET como profilaxis primaria, iniciada en los 28 días previos al TCMH y mantenida hasta 14 semanas después del trasplante (± 1 semana), antes de la aleatorización.
5. Alto riesgo de enfermedad por CMV, definida como el cumplimiento de uno o más de los criterios siguientes:
a. Donante emparentado con al menos una discordancia en uno de los tres locus génicos HLA especificados (HLA-A, B o DR).
b. Donante no emparentado con al menos una discordancia en uno de los cuatro locus génicos HLA especificados (HLA-A, B, C o DRB1).
c. Donante haploidéntico.
d. Uso de sangre de cordón umbilical como origen de las células madre.
e. Injerto con depleción de linfocitos T.
f. Recepción de globulina antitimocítica.
g. Recepción de alemtuzumab.
h. EICH u otros trastornos que requieran el uso de prednisona sistémica (o equivalente) en una dosis ≥ 1 mg/kg de peso al día en las seis semanas previas a la aleatorización
6. Edad del participante de 18 años o más en el momento de firmar el consentimiento informado.
Mujeres
7. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del apéndice 5.
O
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
Consentimiento informado
8. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Participant has a history of CMV end-organ disease or preemptive treatment therapy for CMV after HSCT prior to randomization.
2. Participant has a history of >14 days total of LET interruption during the first 100 days post-transplant prior to randomization
3.Participant has suspected or known hypersensitivity to active or inactive ingredients of LET formulations.
4. Participant has severe hepatic insufficiency defined as Child-Pugh Class C within 14 days prior to randomization.
5. Participant has serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >5× the upper limit of normal (ULN) within 14 days prior to randomization.
6. Participant has end-stage renal impairment with a creatinine clearance less than 10 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault equation using serum creatinine within 14 days prior to randomization
7. Participant has both moderate hepatic insufficiency AND moderate-to-severe renal insufficiency.
8. Participant has an uncontrolled infection on the day of enrollment.
9. Participant requires mechanical ventilation or is hemodynamically unstable at the time of enrollment.
10. Participant has a documented positive result for an human immunodeficiency virus antibody (HIV-Ab) test at any time prior to randomization, or for hepatitis C virus antibody (HCV-Ab) with detectable HCV RNA, or hepatitis B surface antigen (HBsAg) within 90 days prior to randomization.
11. Participant has active solid tumor malignancies with the exception of localized basal cell or squamous cell skin cancer or the condition under treatment (eg, lymphomas)
Prior/Concomitant Therapy
12. Received within 7 days prior to screening any of the following:
- ganciclovir or valganciclovir
- foscarnet
- acyclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis;
- valacyclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis;
- famciclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis;
13. Participant received within 30 days prior to screening any of the following:
- cidofovir
- CMV immunoglobulin
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
14. Participant is currently participating or has participated in a study with an unapproved investigational compound, monoclonal antibody, or device within 28 days or 5× half-life of the investigational compound or monoclonal antibody, whichever is longer, of initial dosing in this study.
15. Participant has previously participated in this study or any other study involving LET, or is currently participating in any study involving administration of a CMV vaccine or another CMV investigational agent, or is planning to participate in a study of a CMV vaccine or another CMV investigational agent during the course of this study.
Other Exclusions
16. Participant is pregnant or expecting to conceive, is breastfeeding, or plans to breastfeed from the time of consent through 90 days after the last dose of study therapy.
17. Participant is expecting to donate eggs or sperm starting from the time of consent through 90 days after the last dose of study therapy.
18. Participant has clinically relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening that may interfere with participant treatment, assessment, or compliance with the protocol as assessed by the investigator.
19. Participant has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or would be put at undue risk as judged by the investigator, such that it is not in the best interest of the participant to participate in this study.
20. is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
Enfermedades y otros procesos médicos
1. Antecedentes de enfermedad orgánica específica por CMV o tratamiento presintomático por CMV después del TCMH antes de la aleatorización.
2. Antecedentes de interrupción del tratamiento con LET > 14 días en total durante los 100 primeros días después del trasplante antes de la aleatorización
3. Hipersensibilidad supuesta o confirmada a alguno de los componentes activos o inactivos de las formulaciones de LET.
4. Insuficiencia hepática grave, definida como clase C de Child-Pugh (véase el apéndice 8, sección 10.8) en los 14 días previos a la aleatorización.
5. Concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en los 14 días previos a la aleatorización.
6. Insuficiencia renal terminal con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault con la creatinina sérica en los 14 días previos a la aleatorización.
7. Insuficiencia hepática moderada E insuficiencia renal moderada o grave.
8. Presencia de una infección no controlada el día de la inclusión.
9. Necesidad de ventilación mecánica o presencia de inestabilidad hemodinámica en el momento de la inclusión.
10. Resultados positivos documentados de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (anti-VIH) en cualquier momento antes de la aleatorización o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC) y con ácido ribonucleico (ARN) del VHC o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) detectable en los 90 días previos a la aleatorización.
11. Presencia de tumores sólidos malignos activos, a excepción de cáncer basocelular o espinocelular de piel o que la enfermedad se encuentre en tratamiento (por ejemplo, linfomas)
Tratamiento previo y concomitante
12. Recepción en los 7 días previos a la selección de cualquiera de los tratamientos siguientes:
• Ganciclovir o valganciclovir
• Foscarnet.
• Aciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ
• Valaciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ
• Famciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ
13. Recepción en los 30 días previos a la selección de cualquiera de los tratamientos siguientes:
• Cidofovir.
• Inmunoglobulina contra el CMV.
Experiencia en estudios clínicos previos o simultáneos
14. Participación actual o previa en un estudio sobre un compuesto, anticuerpo monoclonal o dispositivo experimental no aprobado en los 28 días, o el equivalente a 5 semividas del compuesto o anticuerpo monoclonal experimental, lo que suponga más tiempo, previos a la administración inicial en este estudio.
15. Participación previa en este estudio o en cualquier otro que suponga la administración de LET, participación actual en cualquier estudio que suponga la administración de una vacuna contra el CMV u otro fármaco experimental contra el CMV o participación prevista en un estudio de una vacuna contra el CMV u otro fármaco experimental contra el CMV durante este estudio.
Otros motivos de exclusión
16. Mujeres que estén embarazadas o tengan previsto quedarse embarazadas, estén en período de lactancia o prevean amamantar desde el momento de firmar el consentimiento hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
17. Participantes que tengan previsto donar óvulos o semen desde el momento de firmar el consentimiento hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante en los 12 meses previos a la selección que pueda interferir en el tratamiento, evaluación o cumplimiento del protocolo del participante, según la evaluación del investigador.
19. Antecedentes o datos actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir en la participación durante todo el estudio o suponer un riesgo excesivo a criterio del investigador, por lo que no resulta conveniente participar en este estudio.
20. El participante o un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, progenitor o tutor legal, hermano o hijo) forma parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Percentage of participants with clinically significant CMV infection from Week 14 (~100 days) post-transplant through Week 28 (~200 days) post-transplant |
| 1. Proporción de participantes con infección clínicamente significativa por CMV desde la semana 14 (100 días aproximadamente) hasta la semana 28 (200 días aproximadamente) después del trasplante. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to Week 28 (up to approximately 200 days) |
| 1. Hasta la semana 28 (hasta aproximadamente 200 días) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. A) Percentage of participants experiencing ≥1 adverse events (AEs);
B) Percentage of participants withdrawing from study drug due to an adverse event (AE)
2. A) Percentage of participants with clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant through Week 38 post-transplant; B) Percentage of participants with clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant through Week 48 post-transplant; C) Time to onset of clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
D) Time to onset of clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant;
E) Percentage of participants with pre-emptive therapy (PET) for CMV viremia from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
F) Percentage of participants with pre-emptive therapy (PET) for CMV viremia from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant;
G) Percentage of participants with all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
H) Percentage of participants with all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant;
I) Time to all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
J) Time to all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant |
1. A) Proporción de participantes que experimentan ≥1 acontecimientos adversos
B) Proporción de participantes que se retiran del estudio debido a los acontecimientos adversos.
2. A) Proporción de participantes con infección clínicamente significativa por CMV desde la semana 14 hasta la semana 38 después del trasplante B) Proporción de participantes con infección clínicamente significativa por CMV desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante.C) Momento desde el inicio de la infección clínicamente significativa desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante.
D) Momento desde el inicio de la infección clínicamente significativa desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante.
E) Proporción de participantes con inicio del TP por viremia por CMV documentada desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante.
F) Proporción de participantes con inicio del TP por viremia por CMV documentada desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante.
G) Proporción de participantes con mortalidad global desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante
H) Proporción de participantes con mortalidad global desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante
I) Tiempo hasta la mortalidad por todas las causas desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante.
J) Tiempo hasta la mortalidad por todas las causas desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. A) Up to 24 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 38);
B) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28)
2. A) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
B) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
C) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
D) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
E) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
F) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
G) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
Read in the protocol |
1) Hasta la semana 24 (desde la semana 14 hasta la semana 38 después del trasplante)
B) Hasta la semana 14 (desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante)
2.A) Hasta la semana 14 (desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante)
B) Hasta la semana 34 (desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante)
C) Hasta la semana 14 (desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante)
D) Hasta la semana 34 (desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante)
E) Hasta la semana 14 (desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante)
F) Hasta la semana 34 (desde la semana 14 hasta la semana 48 después del trasplante)
G) Hasta la semana 14 (desde la semana 14 hasta la semana 28 después del trasplante)
Leer en el protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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