| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cytomegalovirus (CMV) infection |
| Infezione da Citomegalovirus (CMV) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cytomegalovirus (CMV) is a common virus in the herpes family of viruses that can infect anyone. CMV disease is a common complication in patients receiving stem cell transplants, which could be fatal |
| Citomegalovirus(CMV)virus comune famiglia degli herpes virus che può infettare chiunque.La malattia CMV è complicanza comune nei pz che hanno ricevuto trapianto cell staminali, potrebbe essere fatale |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011831 |
| E.1.2 | Term | Cytomegalovirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the efficacy of letermovir (LET) versus placebo in the prevention of clinically significant cytomegalovirus (CMV) infection when LET prophylaxis is extended from 100 to 200 days post-transplant |
| 1. Valutare l'efficacia di letermovir (LET) rispetto al placebo nella prevenzione di un'infezione da citomegalovirus clinicamente significativa (CMV) quando la profilassi LET viene prolungata da 100 a 200 giorni post-trapianto |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of LET versus placebo when LET prophylaxis is extended from 100 to 200 days post-transplant based on the proportion of participants with adverse events from Week 14 post-transplant through Week 28 post-transplant.
2. To evaluate the efficacy of LET versus placebo when LET prophylaxis is extended from 100 to 200 days post-transplant as measured by:
A) Clinically significant CMV infection;
B) Initiation of anti-CMV pre-emptive therapy (PET) for documented CMV infection;
C) All-cause mortality.
|
1.Valutare la sicurezza e la tollerabilità di LET rispetto al placebo quando la profilassi con LET viene prolungata da 100 a 200 giorni post-trapianto in base alla percentuale di partecipanti con eventi avversi dalla Settimana 14 post-trapianto fino alla Settimana 28 post-trapianto.
2. Valutare l’efficacia di LET rispetto al placebo quando la profilassi con LET viene prolungata da 100 a 200 giorni post-trapianto, misurata in base ai parametri seguenti:
A) Infezione da CMV clinicamente significativa;
B) Avvio della PET anti-CMV per viremia da CMV documentata;
C) Mortalità per qualsiasi causa. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant has documented positive CMV serostatus (CMV IgG seropositive) for recipient (R+) at the time of transplant.
2. Participat has history of allogeneic HSCT (bone marrow, peripheral blood stem cell, or cord blood transplant) within ~100 days prior to randomization.
3.Participant has undetectable CMV DNA or detectable/not quantifiable CMV DNA (central laboratory) from a plasma sample collected within 14 days prior to randomization.
4. Participant has received LET as primary prophylaxis that started within 28 days of HSCT and continued through week 14 post-transplant (100 days) ± 1 week prior to randomization.
5.Participant is at high risk of CMV disease, defined as meeting one or more of the following criteria:
a. having a related donor with at least one mismatch at one of the specified three HLA gene loci (HLA-A, B, or DR);
b. having an unrelated donor with at least one mismatch at one of the specified four HLA gene loci (HLA-A, B, C, and DRB1);
c. having a haploidentical donor;
d. having umbilical cord blood as the stem-cell source;
e. having ex-vivo T-cell–depleted grafts;
f. receipt of anti-thymocyte globulin;
g. receipt of alemtuzumab;
h. having GVHD or other conditions, requiring the use of systemic prednisone (or equivalent) at a dose of >= 1 mg/kg of body weight per day within 6 weeks of randomization.
Demographics
6. Participant is >= 18 years of age at the time of signing the informed consent.
Female Participants
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (Appendix 5), not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 5.
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 5 during thetreatment period and for at least 28 days after the last dose of study medication.
Informed Consent
8. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. |
1. Presentano sierostato positivo per CMV documentato (sieropositivo per IgG CMV) per il ricevente (R+) al momento del trapianto.
2. Anamnesi di trapianto HSCT allogenico (midollo osseo, cellule staminali del sangue periferico o sangue di cordone ombelicale) entro circa 100 giorni prima della randomizzazione.
3. Presentano un DNA di CMV non determinabile o un DNA di CMV determinabile/non quantificabile (laboratorio centrale) a partire da un campione di plasma prelevato nei 14 giorni precedenti la
randomizzazione.
4. Hanno ricevuto LET come profilassi primaria iniziata entro 28 giorni dal trapianto HSCT e proseguita fino alla settimana 14 post-trapianto (100 giorni) ± 1 settimana prima della randomizzazione.
5. Sono ad alto rischio di malattia da CMV, definita come soddisfacimento di uno o più dei seguenti criteri:
a. Avere un donatore imparentato con almeno una mancata corrispondenza con uno dei tre loci genici HLA specificati (HLA-A, B o DR);
b. Avere un donatore estraneo/non imparentato con almeno una mancata corrispondenza con uno dei quattro loci genici HLA specificati (HLA-A, B, C e DRB1);
c. Avere un donatore aploidentico;
d. Avere sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali;
e. Avere innesti ex-vivo con deplezione di cellule T;
f. Avere ricevuto globuline anti-timociti;
g. Avere ricevuto alemtuzumab;
h. Presentare GVHD o altre condizioni che richiedono l’uso sistemico di prednisone (o equivalente) a una dose di >= 1 mg/ kg di peso corporeo al giorno entro 6 settimane dalla randomizzazione.
6. Il partecipante ha >= 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
7. Le partecipanti di sesso femminile sono idonee alla partecipazione qualora non siano in gravidanza, non
stiano allattando al seno e soddisfino almeno una delle seguenti condizioni:
a. Non siano una paziente in età fertile (WOCBP) come definito nell’Appendice 5 del protocollo.
OPPURE
b. Siano una WOCBP che accetta di attenersi alle indicazioni sui metodi contraccettivi di cui all’Appendice 5 del protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
8. Il partecipante (o il rappresentante legale, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Participant has a history of CMV end-organ disease or preemptive treatment therapy for CMV after HSCT prior to randomization.
2. Participant has a history of >14 days total of LET interruption during the first 100 days post-transplant prior to randomization
3.Participant has suspected or known hypersensitivity to active or inactive ingredients of LET formulations.
4. Participant has severe hepatic insufficiency defined as Child-Pugh Class C within 14 days prior to randomization.
5. Participant has serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >5× the upper limit of normal (ULN) within 14 days prior to randomization.
6. Participant has end-stage renal impairment with a creatinine clearance less than 10 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault equation using serum creatinine within 14 days prior to randomization
7. Participant has both moderate hepatic insufficiency AND moderate-to-severe renal insufficiency.
8. Participant has an uncontrolled infection on the day of enrollment.
9. Participant requires mechanical ventilation or is hemodynamically unstable at the time of enrollment.
10. Participant has a documented positive result for an human immunodeficiency virus antibody (HIV-Ab) test at any time prior to screening, or for hepatitis C virus antibody (HCV-Ab) with detectable HCV RNA, or hepatitis B surface antigen (HBsAg) within the 6 months prior to screening.
11. Participant has active solid tumor malignancies with the exception of localized basal cell or squamous cell skin cancer
12. Received within 7 days prior to screening any of the following:
- ganciclovir or valganciclovir
- foscarnet
- acyclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis;
- valacyclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis;
- famciclovir (at doses greater than those recommended for HSV/VZV prophylaxis;
13. Participant received within 30 days prior to screening any of the following:
- cidofovir
- CMV immunoglobulin
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
14. Participant is currently participating or has participated in a study with an unapproved investigational compound, monoclonal antibody, or device within 28 days or 5× half-life of the investigational compound or monoclonal antibody, whichever is longer, of initial dosing in this study.
15. Participant has previously participated in this study or any other study involving LET, or is currently participating in any study involving administration of a CMV vaccine or another CMV investigational agent, or is planning to participate in a study of a CMV vaccine or another CMV investigational agent during the course of this study.
Other Exclusions
16. Participant is pregnant or expecting to conceive, is breastfeeding, or plans to breastfeed from the time of consent through 28 days after the last dose of study therapy.
17. Participant is expecting to donate eggs starting from the time of consent through 28 days after the last dose of study therapy.
18. Participant has clinically relevant drug or alcohol abuse within 12 months of screening that may interfere with participant treatment, assessment, or compliance with the protocol as assessed by the investigator.
19. Participant has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or would be put at undue risk as judged by the investigator, such that it is not in the best interest of the participant to participate in this study.
20. is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling, or child) who is investigational site or Sponsor staff directly involved with this study. |
1Pres un’anamnesi malattia organo terminale da CMV o terapia preventiva per CMV dopo HSCT prima della randomiz
2Pres anamnesi di >14 gg totali di interruz di LET durante i primi 100 gg post-trapianto precedenti la randomiz.
3Pres ipersensibilità sospetta o nota ai principi attivi o inattivi delle formulazioni di LET.
4Pres insuff epatica grave definita come di Classe C secondo la classificaz di Child-Pugh
5Pres livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) nei 14 gg precedenti la randomizzazione.
6Pres uno stadio terminale di insuff renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, calcolata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault utilizzando creatinina sierica nei 14 gg precedenti la randomiz
7Pres SIA un’insufficienza epatica moderata SIA un’insufficienza renale da moderata a grave.
8Pres un’infezione non controllata il giorno dell’arruolamento.
9Necessita di ventilaz mecc o è emodinamicamente instabile al momento arruolamento.
10Pres un risultato positivo documentato relativo agli anticorpi del virus immunodeficienza umana (HIV-Ab) in qualsiasi momento prima dello screening, o agli anticorpi dell’epatite C(HCV-Ab)con RNA dell’HCV rilevabile o all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) nei 6 mesi precedenti lo screening.
11Pres tumori maligni solidi attivi, ad eccezione di carcinoma basocellulare o a cell squamose localizzato
12Ha assunto nei 7 gg precedenti lo screening uno dei seguenti farmaci:
• ganciclovir o valganciclovir
• foscarnet
• acyclovir (a dosi superiori a quelle raccomandate per la profilassi HSV/VZV)
• valaciclovir (a dosi superiori a quelle raccomandate per la profilassi HSV/VZV)
• famciclovir (a dosi superiori a quelle raccomandate per la profilassi HSV/VZV)
13Ha assunto nei 30 gg precedenti lo screening uno dei seguenti farmaci:
• cidofovir
• immunoglobulina CMV
14Sta attualm partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto, un anticorpo monoclonale o un dispositivo sperimentale non approvato nei 28 gg o 5 emivite del composto sperimentale o dell’anticorpo monoclonale, a seconda di quale evento abbia una durata maggiore, precedenti alla prima dose di farmaco di questo studio.
15Ha precedentemente partecipato a questo studio o a qualsiasi studio che comporta la somministrazione di LET o sta attualmente partecipando a uno studio che comporta la somministraz di un vaccino per CMV o un altro agente sperimentale per CMV, o sta progettando di partecipare a uno studio di un vaccino per CMV o di un altro agente sperimentale per CMV nel corso di questo studio.
16È in stato di gravidanza o in attesa di concepire, è in allattamento al seno o prevede di allattare dal momento in cui firma il consenso fino a 28 gg dopo l’ultima dose della terapia dello studio.
17Prevede di donare ovuli dal momento in cui firma il consenso fino a 28 gg dopo ultima dose della terapia dello studio.
18Pres un’anamnesi clinicamente importante di alcolismo o dipendenza da droghe nei 12 mesi precedenti lo screening che può interferire con il trattamento o la valutaz o la conformità del partecipante al protocollo in base alla valutazione dello sperimentatore.
19Pres un’anamnesi o un’evidenza attuale di qualsiasi condiz, terapia, anomalia di parametri di laboratorio o altra circostanza che possa inficiare i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto per l’intera durata dello studio o che lo possa esporre a rischi inutili a parere dello sperimentatore, per cui la partecipazione a questo studio non è nel migliore interesse del soggetto.
20È o ha un parente stretto (es.coniuge, genitore/tutore legale, fratello/sorella o figlio/a) che fa parte del personale del centro di sperimentaz o del personale dello Sponsor dirett coinvolto nel presente studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Percentage of participants with clinically significant CMV infection from Week 14 (~100 days) post-transplant through Week 28 (~200 days) post-transplant |
| 1. Percentuale di partecipanti con infezione da CMV clinicamente significativa dalla Settimana 14 (circa 100 giorni) post-trapianto fino alla Settimana 28 (circa 200 giorni) post-trapianto |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to Week 28 (up to approximately 200 days) |
| 1. Fino alla settimana 28 (fino a circa 200 giorni) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. A) Percentage of participants experiencing >= 1 adverse events (AEs);
B) Percentage of participants withdrawing from study drug due to an adverse event (AE)
2. A) Percentage of participants with clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant through Week 38 post-transplant; B) Percentage of participants with clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant through Week 48 post-transplant; C) Time to onset of clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
D) Time to onset of clinically significant CMV infection from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant;
E) Percentage of participants with pre-emptive therapy (PET) for CMV viremia from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
F) Percentage of participants with pre-emptive therapy (PET) for CMV viremia from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant;
G) Percentage of participants with all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
H) Percentage of participants with all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant;
I) Time to all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 28 post-transplant;
J) Time to all-cause mortality from Week 14 post-transplant to Week 48 post-transplant |
1.A) Percentuale di partecipanti che hanno manifestato >= 1 eventi avversi (AEs);
B) Percentuale di partecipanti che interrompono il farmaco in studio a causa di un evento avverso (AE)
2. A) Percentuale di partecipanti con infezione da CMV clinicamente significativa dalla settimana 14 dopo il trapianto fino alla settimana 38 dopo il trapianto; B) Percentuale di partecipanti con infezione da CMV clinicamente significativa dalla settimana 14 dopo il trapianto fino alla settimana 48 dopo il trapianto; C) Tempo di insorgenza dell'infezione da CMV clinicamente significativa dalla settimana 14 post-trapianto alla settimana 28 post-trapianto;
D) Tempo di insorgenza dell'infezione da CMV clinicamente significativa dalla settimana 14 dopo il trapianto alla settimana 48 dopo il trapianto;
E) Percentuale di partecipanti con terapia preventiva (PET) per viremia da CMV dalla settimana 14 post-trapianto alla settimana 28 post-trapianto;
F) Percentuale di partecipanti con terapia preventiva (PET) per viremia da CMV dalla settimana 14 post-trapianto alla settimana 48 post-trapianto;
G) Percentuale di partecipanti con mortalità per tutte le cause dalla settimana 14 dopo il trapianto alla settimana 28 dopo il trapianto;
H) Percentuale di partecipanti con mortalità per tutte le cause dalla settimana 14 dopo il trapianto alla settimana 48 dopo il trapianto;
I) Tempo di mortalità per tutte le cause dalla settimana 14 dopo il trapianto alla settimana 28 dopo il trapianto;
J) Tempo per la mortalità per tutte le cause dalla settimana 14 dopo il trapianto alla settimana 48 dopo il trapianto |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. A) Up to 24 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 38);
B) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28)
2. A) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
B) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
C) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
D) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
E) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
F) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
G) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
H) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
I) Up to 14 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 28);
J) Up to 34 weeks (from Week 14 post-transplant to Week 48);
|
1. A) Fino a 24 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 38);
B) Fino a 14 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 28)
2. A) Fino a 14 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 28);
B) Fino a 34 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 48);
C) Fino a 14 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 28);
D) Fino a 34 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 48);
E) Fino a 14 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 28);
F) Fino a 34 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 48);
G) Fino a 14 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 28);
H) Fino a 34 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 48);
I) Fino a 14 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 28);
J) Fino a 34 sett (dalla sett 14 post-trapianto alla sett 48); |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
