E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary biliary cholangitis (PBC, formerly known as primary biliary cirrhosis) is a serious and potentially life threatening autoimmune disease of the liver characterized by impaired bile flow (cholestasis) and accumulation of toxic bile acids (BA). |
La colangitis biliar primaria (CBP, antes conocida como cirrosis biliar primaria) es una enfermedad autoinmune seria y potencialmente mortal para el hígado caracterizada por un deterioro del flujo biliar (colestasis) y acumulación de ácidos biliares tóxicos (BA). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Disease of the liver |
Enfermedad del hígado |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the safety and effect on cholestasis of two seladelpar regimens (5 mg/day titrated to 10 mg/day and 10 mg/day) over 52 weeks of treatment compared to placebo. |
Evaluar la seguridad y el efecto sobre la colestasis de dos pautas de seladelpar (5 mg/día con ajuste a 10 mg/día y 10 mg/día) durante 52 semanas de tratamiento en comparación con placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the effect of seladelpar on normalization of alkaline phosphate (AP) levels and to evaluate the effect of seladelpar on pruritus. Evaluate the effect of seladelpar on quality of life (QoL), to evaluate the effect of seladelpar on other measures of cholestasis, metabolic outcomes, PBC prognosis criteria, and the effect of seladelpar on PBC clinical outcomes. |
Evaluar el efecto de seladelpar sobre la normalización de las concentraciones de fosfatasa alcalina (FA) y evaluar el efecto de seladelpar sobre el prurito. Evaluar el efecto de seladelpar sobre la calidad de vida, evaluar el efecto de seladelpar sobre otras medidas de la colestasis, variables metabólicas y criterios pronósticos de la CBP, y el efecto de seladelpar sobre variables clínicas de la CBP. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law 2. 18 to 75 years old (inclusive) 3. Male or female with a diagnosis of PBC, by at least two of the following criteria: • History of AP above ULN for at least 6 months • Positive anti-mitochondrial antibody (AMA) titers (>1/40 on immunofluorescence or M2 positive by enzyme linked immunosorbent assay [ELISA]) or positive PBC-specific antinuclear antibodies • Documented liver biopsy result consistent with PBC 4. On a stable and recommended dose of UDCA for the past 12 months 5. AP ≥ 1.67 × ULN 6. Females of reproductive potential must use at least one barrier contraceptive and a second effective birth control method during the study and for at least 90 days after the last dose. Male subjects who are sexually active with female partners of reproductive potential must use barrier contraception and their female partners must use a second effective birth control method during the study and for at least 90 days after the last dose |
1. Haber otorgado el consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y las autorizaciones exigidas por la legislación local. 2. Edad comprendida entre los 18 y 75 años, ambos inclusive. 3. Varón o mujer con un diagnóstico de CBP, según dos o más de los criterios siguientes: • Antecedentes de FA por encima del LSN durante al menos seis meses. • Títulos positivos de anticuerpos antimitocondriales (AMA) (> 1/40 con inmunofluorescencia o M2 positivos mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción [ELISA]) o anticuerpos antinucleares positivos específicos de la CBP. • Resultado documentado de la biopsia hepática compatible con CBP. 4. Tratamiento con una dosis estable y recomendada de AUDC durante los últimos doce meses. 5. FA ≥ 1,67 veces el LSN. 6. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar al menos un anticonceptivo de barrera y un segundo método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta, como mínimo, 90 días después de la última dosis. Los varones que mantengan relaciones sexuales con parejas en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo de barrera y sus parejas, un segundo método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta, como mínimo, 90 días después de la última dosis. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to seladelpar (MBX-8025) 2. A medical condition, other than PBC, that in the investigator’s opinion would preclude full participation in the study or confound its results (e.g., cancer) 3. AST above 3 × ULN 4. ALT above 3 × ULN 5. Total bilirubin above 2.0 × ULN 6. Advanced PBC as defined by the Rotterdam criteria (albumin below LLN AND total bilirubin above 1 × ULN 7. Creatine kinase (CK) above 1.0 × ULN 8. eGFR below 60 mL/min/1.73 m2 (calculated by MDRD formula) 7. Serum creatinine above 1.0 × ULN 9. International normalized ratio (INR) above 1.0 × ULN 10. Platelet count below 100 × 103/µL 11. Presence of clinically significant hepatic decompensation, including: - History of liver transplantation, current placement on liver transplantation list, or current Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score ≥ 15 - Complications of portal hypertension, including known esophageal varices, history of variceal bleeds or related interventions (e.g., transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement), relevant ascites, hepatic encephalopathy - Cirrhosis with complications, including history or presence of spontaneous bacterial peritonitis 12. Other chronic liver diseases: a.Current features of auto-immune hepatitis as determined by the investigator based on immunoserology, liver biochemistry and histology b.Primary sclerosing cholangitis determined by presence of diagnostic cholangiographic findings c.History or clinical evidence of alcoholic liver disease d.History or clinical evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency e.Biopsy confirmed nonalcoholic steatohepatitis f.History or evidence of Gilbert’ Syndrome with elevated total bilirubin g.History or evidence of hemochromatosis h.Hepatitis B defined as presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) i.Hepatitis C defined as presence of HCV RNA 13. Known history of HIV 14. Evidence of significant alcohol consumption 15. Evidence of drug abuse 16. Subjects with inadequate response to obeticholic acid (OCA) or intolerance to OCA: OCA must be discontinued 30 days prior to Screening 17. Use of colchicine, methotrexate, azathioprine, or long-term systemic corticosteroids (> 2 weeks) within two months prior to Screening 18. Use of fibrates within 30 days prior to Screening 19. Use of simvastatin within 7 days prior to Screening 20. Use of an experimental or unapproved treatment for PBC within 30 days prior to Screening 21. Use of experimental or unapproved immunosuppressant within 30 days prior to Screening 22. Treatment with any other investigational therapy or device within 30 days or within five half-lives, whatever is longer, prior to Screening 23. For females, pregnancy or breast-feeding 24. Any other condition(s) that would compromise the safety of the subject or compromise the quality of the clinical study, as judged by the investigator. |
1. Exposición previa a seladelpar (MBX-8025). 2. Enfermedad distinta de la CBP que, en opinión del investigador, impediría la participación plena en el estudio o confundiría sus resultados (p. ej., cáncer). 3. AST > 3 veces el LSN. 4. ALT > 3 veces el LSN. 5. Bilirrubina total > 2,0 veces el LSN. 6. CBP avanzada según los criterios de Róterdam (albúmina < LIN Y bilirrubina total > 1,0 veces el LSN). 7. Creatina cinasa (CK) > 1,0 veces el LSN. 8. FGe < 60 ml/min/1,73 m2 (calculada mediante la fórmula MDRD). 9. Cociente internacional normalizado (INR) > 1,0 veces el LSN. 10. Recuento de plaquetas < 100 x 103/μl. 11. Presencia de descompensación hepática clínicamente significativa, como: - Antecedentes de trasplante hepático, inclusión actual en lista de espera de trasplante hepático o puntuación MELD actual ≥ 15 - Complicaciones de la hipertensión portal, como varices esofágicas conocidas, antecedentes de varices hemorrágicas o intervenciones relacionadas (por ejemplo, colocación de una derivación portosistémica intrahepática transyugular), ascitis importante o encefalopatía hepática. - Cirrosis con complicaciones, como antecedentes o presencia de peritonitis bacteriana espontánea. 12. Otras hepatopatías crónicas: a. Características actuales de hepatitis autoinmunitaria, determinada por el investigador basándose en la inmunoserología, la bioquímica hepática y la histología. b. Colangitis esclerosante primaria, determinada por la presencia de signos colangiográficos diagnósticos. c. Antecedentes o signos clínicos de hepatopatía alcohólica. d. Antecedentes o signos clínicos de carencia de α-1-antitripsina. e. Esteatohepatitis no alcohólica confirmada mediante biopsia. f. Antecedentes o signos de síndrome de Gilbert con elevación de la bilirrubina total. g. Antecedentes o signos de hemocromatosis. h. Hepatitis B, definida como la presencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg). i. Hepatitis C, definida como la presencia de ARN del VHC. 13. Antecedentes de infección por el VIH. 14. Datos de consumo importante de alcohol. 15. Datos de drogadicción. 16. Sujetos con respuesta insuficiente o intolerancia al ácido obeticólico (AOC): el AOC deberá suspenderse 30 días antes de la selección. 17. Uso de colchicina, metotrexato, azatioprina o corticosteroides sistémicos a largo plazo (> 2 semanas) en los dos meses previos a la selección. 18. Uso de fibratos en los 30 días previos a la selección. 19. Uso de simvastatina en los 7 días previos a la selección. 20. Uso de un tratamiento experimental o no aprobado para la CBP en los 30 días previos a la selección. 21. Uso de inmunodepresores experimentales o no aprobados en los 30 días previos a la selección. 22. Tratamiento con cualquier otro fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días previos a la selección o el período equivalente a cinco semividas, lo que suponga más tiempo. 23. En las mujeres, embarazo o lactancia. 24. Cualquier otra enfermedad que pueda comprometer la seguridad del sujeto o la calidad del estudio clínico, según el criterio del investigador. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1 - Response on the composite endpoint of AP and total bilirubin at 12 months: o AP < 1.67 × ULN, o ≥ 15% decrease in AP, and o Total bilirubin ≤ ULN 2 - Assessment of treatment-emergent AEs (TEAEs) (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4.0), biochemistry and hematology |
1 - Respuesta en el criterio de valoración compuesto de FA y bilirrubina total a los 12 meses: ○ FA < 1,67 veces el límite superior de la normalidad (LSN), ○ Disminución ≥ 15 % de la FA y ○ Bilirrubina total ≤ LSN. 2 - Evaluación de los AA surgidos durante el tratamiento (AAST) (Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI], versión 4.0), la bioquímica y la hematología |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- 12 months 2 - Throughout the study |
1- 12 meses 2 - A lo largo del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Proportion of patients with AP ≤1.0 × ULN at 12 months 2 - Change from baseline in pruritus NRS at 6 months |
1 - Proporción de sujetos con FA ≤ 1,0 veces el LSN a los 12 meses. 2 - Variación del prurito entre el momento basal y los 6 meses |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 - 12 months 2 - 6 months |
1- 12 meses 2 - A lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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At the end of 52 weeks of treatment, subjects will be invited to participate in the long-term study (CB8025-31731) and continue their treatment with seladelpar; subjects on placebo will be switched to seladelpar. Subjects who do not want to continue seladelpar treatment beyond 52 weeks and decline long-term study participation will have a follow-up visit performed 4 weeks after the last dose of the study drug. |
Al final de las 52 semanas de tratamiento, los sujetos serán invitados a participar en el estudio a largo plazo (CB8025-31731) y continuarán su tratamiento con seladelpar; los sujetos con placebo serán cambiados a seladelpar. Los sujetos que no deseen continuar el tratamiento con seladelpar más allá de las 52 semanas y rechacen la participación en el estudio a largo plazo tendrán una visita de seguimiento realizada 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |