E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary biliary cholangitis (PBC, formerly known as primary biliary cirrhosis) is a serious and potentially life threatening autoimmune disease of the liver characterized by impaired bile flow (cholestasis) and accumulation of toxic bile acids (BA). |
La colangite biliare primitiva (PBC, precedentemente nota come cirrosi biliare primaria) è una malattia autoimmune grave e potenzialmente pericolosa per la vita del fegato caratterizzata da alterato flusso biliare (colestasi) e accumulo di acidi biliari tossici (BA). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Disease of the liver |
Malattia del fegato |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036680 |
E.1.2 | Term | Primary biliary cirrhosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the safety and effect on cholestasis of two seladelpar regimens (5 mg/day titrated to 10 mg/day and 10 mg/day) over 52 weeks of treatment compared to placebo. |
Valutare la sicurezza e l'effetto sulla colestasi di due regimi a base di seladelpar (5 mg / die titolati a 10 mg / die e 10 mg / die) nell'arco di 52 settimane di trattamento rispetto al placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the effect of seladelpar on normalization of alkaline phosphate (AP) levels and to evaluate the effect of seladelpar on pruritus. Evaluate the effect of seladelpar on quality of life (QoL), to evaluate the effect of seladelpar on other measures of cholestasis, metabolic outcomes, PBC prognosis criteria, and the effect of seladelpar on PBC clinical outcomes. |
Valutare l'effetto di seladelpar sulla normalizzazione dei livelli di fosfatasi alcalina (AP) e valutare l'effetto di seladelpar sul prurito. Valutare l'effetto di seladelpar sulla qualità della vita (QoL), valutare l'effetto di seladelpar su altre misure della colestasi, esiti metabolici e i criteri di prognosi di CBP e valutare l'effetto di seladelpar sugli esiti clinici della CBP |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law 2. 18 to 75 years old (inclusive) 3. Male or female with a diagnosis of PBC, by at least two of the following criteria: • History of AP above ULN for at least 6 months • Positive anti-mitochondrial antibody (AMA) titers (>1/40 on immunofluorescence or M2 positive by enzyme linked immunosorbent assay [ELISA]) or positive PBC-specific antinuclear antibodies • Documented liver biopsy result consistent with PBC 4. On a stable and recommended dose of UDCA for the past 12 months OR intolerant to UDCA (last dose of UDCA > 3 months prior to Screening) 5. AP > 1.67 × ULN 6. Females of reproductive potential must use at least one barrier contraceptive and a second effective birth control method during the study and for at least 90 days after the last dose. Male subjects who are sexually active with female partners of reproductive potential must use barrier contraception and their female partners must use a second effective birth control method during the study and for at least 90 days after the last dose |
1.Avere dato il consenso informato scritto (firmato e datato) e tutte le autorizzazioni richieste in base alla legge locale 2.Da 18 a 75 anni di età (inclusi) 3.Maschio o femmina con una diagnosi di CBP, in base ad almeno due dei seguenti criteri: •Anamnesi di AP superiore a ULN da almeno sei mesi •Titoli positivi dell'anticorpo anti-mitocondriale (AMA) ( >1/40 in base a dosaggio a immunofluorescenza o M2 positivo in base a dosaggio immunoassorbente legato a un enzima [ELISA]) o anticorpi antinucleari CBP specifici positivi •Risultato di biopsia epatica documentato coerente con CBP 4.In trattamento con dose stabile e raccomandata di UDCA per gli ultimi dodici mesi O intolleranza a UDCA (ultima dose di UDCA > 3 mesi prima dello screening) 5.AP> 1,67 × ULN 6.Le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo di barriera efficace e un secondo metodo contraccettivo durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi di barriera e le loro partner devono utilizzare un secondo metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to seladelpar (MBX-8025) 2. A medical condition, other than PBC, that in the investigator's opinion would preclude full participation in the study or confound its results (e.g., cancer) 3. AST above 3 × ULN 4. ALT above 3 × ULN 5. Total bilirubin above 2.0 × ULN 6. Advanced PBC as defined by the Rotterdam criteria (albumin below LLN AND total bilirubin above 1 × ULN 7. Creatine kinase (CK) above 1.0 × ULN 8. eGFR below 60 mL/min/1.73 m2 (calculated by MDRD formula) 7. Serum creatinine above 1.0 × ULN 9. International normalized ratio (INR) above 1.0 × ULN 10. Platelet count below 100 × 103/µL 11. Presence of clinically significant hepatic decompensation, including: - History of liver transplantation, current placement on liver transplantation list, or current Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >15 - Complications of portal hypertension, including known esophageal varices, history of variceal bleeds or related interventions (e.g., transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement), relevant ascites, hepatic encephalopathy - Cirrhosis with complications, including history or presence of spontaneous bacterial peritonitis 12. Other chronic liver diseases: a.Current features of auto-immune hepatitis as determined by the investigator based on immunoserology, liver biochemistry and histology b.Primary sclerosing cholangitis determined by presence of diagnostic cholangiographic findings c.History or clinical evidence of alcoholic liver disease d.History or clinical evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency e.Biopsy confirmed nonalcoholic steatohepatitis f.History or evidence of Gilbert' Syndrome with elevated total bilirubin g.History or evidence of hemochromatosis h.Hepatitis B defined as presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) i.Hepatitis C defined as presence of HCV RNA 13. Known history of HIV 14. Evidence of significant alcohol consumption 15. Evidence of drug abuse 16. Subjects with inadequate response to obeticholic acid (OCA) or intolerance to OCA: OCA must be discontinued 30 days prior to Screening 17. Use of colchicine, methotrexate, azathioprine, or long-term systemic corticosteroids (> 2 weeks) within two months prior to Screening 18. Use of fibrates within 30 days prior to Screening 19. Use of simvastatin within 7 days prior to Screening 20. Use of an experimental or unapproved treatment for PBC within 30 days prior to Screening 21. Use of experimental or unapproved immunosuppressant within 30 days prior to Screening 22. Treatment with any other investigational therapy or device within 30 days or within five half-lives, whatever is longer, prior to Screening 23. For females, pregnancy or breast-feeding 24. Any other condition(s) that would compromise the safety of the subject or compromise the quality of the clinical study, as judged by the investigator. |
1.Precedente esposizione a seladelpar (MBX-8025) 2.Una condizione medica, diversa da CBP, che in base all'opinione dello sperimentatore potrebbe precludere la piena partecipazione allo studio o confonderne i risultati (ad es., cancro) 3.AST superiore a 3 × ULN 4.ALT superiore a 3 × ULN 5.Bilirubina totale superiore a 2,0 × ULN 6.CBP avanzata come definito dai criteri di Rotterdam (albumina al di sotto del LLN e bilirubina totale superiore a 1 × ULN) 7.Creatinchinasi (CK) superiore a 1,0 × ULN 8.eGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m2 (calcolata in base alla formula MDRD) 9.Rapporto internazionale normalizzato (INR) superiore a 1,0 x ULN 10.Conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/µl 11.Presenza di scompenso epatico significativo da un punto di vista clinico, che include: -Anamnesi di trapianto di fegato, presenza attuale sulla lista dei trapianti di fegato o attuale punteggio MELD>15 -Complicanze dell'ipertensione portale, tra cui varici esofagee note, anamnesi di emorragie delle varici o interventi correlati (ad es., inserimento di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare), asciti rilevanti, encefalopatia epatica -Cirrosi con complicanze, quali anamnesi o presenza di peritonite batterica spontanea 12.Altre malattie epatiche croniche: a.Caratteristiche correnti di epatite autoimmune come stabilito dallo sperimentatore in base ad analisi di immunosierologia, biochimica epatica e istologia b.Colangite sclerosante primaria determinata dalla presenza di reperti colangiografici diagnostici c.Anamnesi o evidenza clinica di malattia epatica alcolica d.Anamnesi o evidenza clinica di deficit di alfa-1-antitripsina e.Steatoepatite non alcolica confermata da biopsia f.Anamnesi o evidenza di sindrome di Gilbert con bilirubina totale elevata g.Anamnesi o evidenza di emocromatosi h.Epatite B definita come presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) i.Epatite C definita come presenza di HCV RNA 13.Storia nota di HIV 14.Evidenza di notevole consumo di alcool 15.Evidenza di abuso di droghe 16.Soggetti con risposta inadeguata all'acido obeticolico (OCA) o intolleranza ad OCA: Il trattamento con OCA deve essere interrotto 30 giorni prima dello Screening 17.Uso di colchicina, metotrexato, azatioprina, oppure corticosteroidi sistemici a lungo termine (> 2 settimane) entro due mesi prima dello Screening 18.Uso di fibrati entro 30 giorni prima dello Screening 19.Uso di simvastatina entro 7 giorni prima dello Screening 20.Utilizzo di un trattamento sperimentale o non approvato per il trattamento della CBP entro 30 giorni prima dello Screening 21.Uso di immunosoppressori sperimentali o non approvati entro 30 giorni prima dello Screening 22.Trattamento con qualsiasi altra terapia o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o entro cinque emivite prima dello Screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo 23.Per le donne, stato di gravidanza o allattamento 24.Qualsiasi altra/e patologia/e che comprometterebbe/ro la sicurezza del soggetto o comprometterebbe/ro la qualità dello studio clinico, in base all'opinione dello sperimentatore |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1 - Response on the composite endpoint of AP and total bilirubin at 12 months: o AP < 1.67 × ULN, o > 15% decrease in AP, and o Total bilirubin = ULN 2 - Assessment of treatment-emergent AEs (TEAEs) (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4.0), biochemistry and hematology |
1-Risposta all'endpoint composito di AP e bilirubina totale a 12 mesi: -AP < 1,67 × limite superiore della norma (ULN) e -diminuzione di AP > 15% e -Bilirubina totale = ULN 2-Valutazione degli effetti avversi emergenti dal trattamento (TEAE) (Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI] Versione 4.0), analisi biochimiche ed ematologiche |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- 12 months 2 - Throughout the study |
1-12 mesi 2-Durante lo studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Proportion of patients with AP=1.0 × ULN at 12 months 2 - Change from baseline in pruritus NRS at 6 months |
1 -Proporzione dei pazienti con AP=1,0 × ULN a 12 mesi 2-variazione rispetto alla baseline nella scala di valutazione numerica del prurito (NRS) a 6 mesi. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 - 12 months 2 - 6 months |
1- 12 mesi 2- 6 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
Israel |
Korea, Republic of |
Mexico |
New Zealand |
Russian Federation |
Serbia |
United States |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Spain |
United Kingdom |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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At the end of 52 weeks of treatment, subjects will be invited to participate in the long-term study (CB8025-31731) and continue their treatment with seladelpar; subjects on placebo will be switched to seladelpar. Subjects who do not want to continue seladelpar treatment beyond 52 weeks and decline long-term study participation will have a follow-up visit performed 4 weeks after the last dose of the study drug. |
Alla fine delle 52 settimane di trattamento, i soggetti saranno invitati a partecipare allo studio a lungo termine (CB8025-31731) e continuare il trattamento con seladelpar; i soggetti che assumono placebo passeranno a seladelpar. I soggetti che non desiderano continuare il trattamento con seladelpar oltre le 52 settimane e rifiutano la partecipazione allo studio a lungo termine avranno una visita di followup eseguita 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. ontinuare il |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |