Clinical Trial Results:
A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Multicenter Study to Assess the Effect of Omecamtiv Mecarbil on Exercise Capacity in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction and Decreased Exercise Tolerance
Summary
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EudraCT number |
2018-001233-40 |
Trial protocol |
FR DE HU PL NL IT |
Global end of trial date |
06 Jan 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Jan 2023
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First version publication date |
21 Jan 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CY1031
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03759392 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cytokinetics, Inc.
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Sponsor organisation address |
350 Oyster Point Blvd, South San Francisco, United States, 94080
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Public contact |
Medical Affairs, Cytokinetics Inc., +1 650 624 2929, medicalaffairs@cytokinetics.com
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Scientific contact |
Medical Affairs, Cytokinetics Inc., +1 650 624 2929, medicalaffairs@cytokinetics.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Jan 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Jan 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the effect of treatment with omecamtiv mecarbil compared with placebo on exercise capacity as determined by CPET following 20 weeks of treatment with omecamtiv mecarbil or placebo
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Protection of trial subjects |
The protocol and consent form were submitted by each investigator to an institutional review board (IRB), an ethics committee (EC), or a research ethics board (REB) for review and approval before study initiation. All amendments to the protocol or revisions to the consent form (if applicable) after initial IRB/EC/REB approval were submitted by the investigator to the IRB/EC/REB for review and approval before implementation. This study was conducted in accordance with the United States Code of Federal Regulations and applicable International Council on Harmonisation (ICH) guidelines, consistent with Good Clinical Practice (GCP). All patients provided informed written consent before any protocol-specific procedures were performed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Apr 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 155
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 19
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Worldwide total number of subjects |
276
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EEA total number of subjects |
102
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
140
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From 65 to 84 years |
134
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted in subjects between 09-April-2019 (date first subject enrolled) through 06-January-2022 (date last subject completed) at 63 sites in Canada, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, Poland, Sweden, and United States. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 474 subjects were screened for the study; 198 failed screening, primarily due to not satisfying eligibility criteria. Of 474 subjects, 276 subjects were enrolled and randomised in the study in 2:1 ratio i.e., 185 and 91 subjects received omecamtiv mecarbil and placebo, respectively. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects self-administered placebo (matched to omecamtiv mecarbil) at doses 25 milligrams (mg), 37.5 mg, or 50 mg tablets orally, twice a day (BID) from Day 1 up to Week 20. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects self-administered placebo (matched to omecamtiv mecarbil) tablets orally BID.
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Arm title
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Omecamtiv Mecarbil | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects Self-administered omecamtiv mecarbil oral tablets at doses 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg, BID from Day 1 up to Week 20. All subjects started at a dose of 25 mg BID and the omecamtiv mecarbil dose was adjusted at Week 4 and Week 8 based on predose omecamtiv mecarbil plasma concentrations from blood collected at Week 2 and Week 6, respectively. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Omecamtiv Mecarbil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects self-administered film-coated, white to off-white, oval, modified-release tablets in doses of 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg, orally BID.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects self-administered placebo (matched to omecamtiv mecarbil) at doses 25 milligrams (mg), 37.5 mg, or 50 mg tablets orally, twice a day (BID) from Day 1 up to Week 20. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Omecamtiv Mecarbil
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Reporting group description |
Subjects Self-administered omecamtiv mecarbil oral tablets at doses 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg, BID from Day 1 up to Week 20. All subjects started at a dose of 25 mg BID and the omecamtiv mecarbil dose was adjusted at Week 4 and Week 8 based on predose omecamtiv mecarbil plasma concentrations from blood collected at Week 2 and Week 6, respectively. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects self-administered placebo (matched to omecamtiv mecarbil) at doses 25 milligrams (mg), 37.5 mg, or 50 mg tablets orally, twice a day (BID) from Day 1 up to Week 20. | ||
Reporting group title |
Omecamtiv Mecarbil
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Reporting group description |
Subjects Self-administered omecamtiv mecarbil oral tablets at doses 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg, BID from Day 1 up to Week 20. All subjects started at a dose of 25 mg BID and the omecamtiv mecarbil dose was adjusted at Week 4 and Week 8 based on predose omecamtiv mecarbil plasma concentrations from blood collected at Week 2 and Week 6, respectively. |
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End point title |
Change in Peak Oxygen Uptake (pVO2) on Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET) From Baseline to Week 20 (Multiple Imputation) | ||||||||||||
End point description |
The change in pVO2 from baseline to Week 20 was analysed using an analysis of covariance (ANCOVA) model which included terms of treatment, Baseline respiratory exchange ratio (RER) randomisation strata (less than [<] 1.15, greater than equal to [≥] 1.15), persistent atrial fibrillation (yes/no), age, sex, baseline pVO2, Baseline hemoglobin level, and Baseline body weight. pVO2 assessed effect of treatment on exercise capacity by assessing total workload and ventilatory efficiency during CPET by evaluating CPET with gas-exchange analysis. Analysis was performed on full analysis set (FAS) population that included all randomised subjects who had received at least 1 dose of randomised investigational product (IP). Here, "Subjects analysed" signifies number of subjects with available data at the specified timepoint for this endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 20
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Statistical analysis title |
Omecamtiv Mecarbil versus Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Each completed dataset was analysed using ANCOVA with fixed effects of treatment, RER (<1.15,≥1.15), persistent atrial fibrillation (Y/N) at randomisation, age, sex, baseline pVO2, hemoglobin (Hb), and weight. Missing Week 20 pVO2 were imputed using regression multiple imputation including estimated glomerular filtration rate (eGFR), Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score (KCCQ TSS), NYHA and average daily activity units along with parameters mentioned for complete dataset.
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Comparison groups |
Omecamtiv Mecarbil v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
243
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.13 [1] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.447
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.024 | ||||||||||||
upper limit |
0.131 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.2931
|
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Notes [1] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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End point title |
Change in Total Workload During Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET) From Baseline to Week 20 (Multiple Imputation) | ||||||||||||
End point description |
The change in total workload during CPET from Baseline to Week 20 using an ANCOVA model which included terms of treatment, baseline RER randomisation strata (<1.15, ≥1.15), persistent atrial fibrillation (yes/no), age, sex, baseline workload, Baseline hemoglobin level, and Baseline body weight. The pVO2 assessed effect of treatment on exercise capacity by assessing total workload and ventilatory efficiency during CPET by evaluating CPET with gas-exchange analysis. Analysis was performed on FAS population. Here, "Subjects analysed" signifies number of subjects with available data at the specified timepoint for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 20
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Statistical analysis title |
Omecamtiv Mecarbil versus Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Each completed dataset was analysed using ANCOVA with fixed effects of treatment, RER (<1.15, ≥1.15), persistent atrial fibrillation (Yes/No) at randomisation, age, sex, baseline workload, Hb, and weight. Missing Week 20 workload were imputed using regression multiple imputation including eGFR, KCCQ TSS, NYHA and average daily activity units along with parameters mentioned for complete dataset.
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Comparison groups |
Omecamtiv Mecarbil v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
243
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.025 [2] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-5.388
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-10.108 | ||||||||||||
upper limit |
-0.668 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
2.3937
|
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Notes [2] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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End point title |
Change in Ventilatory Efficiency, as Measured by the slope of Change in Ventilation (VE) divided by the change in Carbon Dioxide Output (VCO2), During Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET) From Baseline to Week 20 (Multiple Imputation) | ||||||||||||
End point description |
The change in ventilatory efficiency during CPET from Baseline to Week 20 was analyzed using an ANCOVA model which included terms of treatment, baseline RER randomisation strata (<1.15, ≥1.15), persistent atrial fibrillation (yes/no), age, sex, baseline ventilatory efficiency, Baseline hemoglobin level, and Baseline body weight. Analysis was performed on FAS population. Here, "Subjects analysed" signifies number of subjects with available data at the specified timepoint for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 20
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Statistical analysis title |
Omecamtiv Mecarbil versus Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Each completed dataset was analysed using ANCOVA with fixed effects of treatment, RER (<1.15, ≥1.15), persistent atrial fibrillation (Yes/No) at randomisation, age, sex, baseline ventilatory efficiency, Hb, and weight. Missing Week 20 ventilatory efficiency were imputed using regression multiple imputation including eGFR, KCCQ TSS, NYHA and average daily activity units along with parameters mentioned for complete dataset.
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Comparison groups |
Omecamtiv Mecarbil v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
243
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.51 [3] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least Sqaure Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.414
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.639 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.6215
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Notes [3] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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End point title |
Change in the Average Daily Activity Units From Baseline (Week -2 to Day 1) to Weeks 18 to 20 (≥7 Days of Wear ≥10 hours During Awake Time) | ||||||||||||
End point description |
The change in the average daily activity units measured over a 2-week period from baseline (Week −2 to Day 1) to Week 18-20 was analysed using a repeated measures mixed model with terms such as treatment, baseline value, visit, RER randomization strata (<1.15, ≥1.15), and persistent atrial fibrillation (yes/no) as well as interaction terms of treatment-by-visit and baseline-by-visit with an unstructured covariance matrix. Analysis was performed on FAS population. Here, "Subjects analysed" signifies number of subjects with available data at the specified timepoint for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Week -2 to Day 1), Weeks 18 to 20
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Statistical analysis title |
Omecamtiv Mecarbil versus Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline in average daily activity units use a mixed model repeated measures model with fixed effect of treatment, visit, baseline average daily activity units, baseline RER (<1.15, >=1.15) and persistent atrial fibrillation (Yes/No) at randomization and interaction terms of treatment-by-visit, and baseline-by-visit.
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Comparison groups |
Omecamtiv Mecarbil v Placebo
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
224
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.54 [4] | ||||||||||||
Method |
Mixed model repeated measures | ||||||||||||
Parameter type |
Least Sqaure Mean Difference | ||||||||||||
Point estimate |
0.3
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.6 | ||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.42
|
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Notes [4] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events (AEs) were collected from signature of the informed consent form up to 4 weeks following the last visit (Week 24) regardless of seriousness or relationship to IP.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs are treatment-emergent AEs that developed/worsened during 'on-treatment period' (time form first dose of study drug up to end of study [i.e., 4 weeks following last visit [Week 24]). Safety population included all randomised subjects who had received at least 1 dose of IP. 1 of 4 deaths occurred after end of treatment (Week 20).
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects self-administered placebo (matched to omecamtiv mecarbil) at doses 25 milligrams (mg), 37.5 mg, or 50 mg tablets orally, twice a day (BID) from Day 1 up to Week 20. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Omecamtiv Mecarbil
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Reporting group description |
Subjects Self-administered omecamtiv mecarbil oral tablets at doses 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg, BID from Day 1 up to Week 20. All subjects started at a dose of 25 mg BID and the omecamtiv mecarbil dose was adjusted at Week 4 and Week 8 based on predose omecamtiv mecarbil plasma concentrations from blood collected at Week 2 and Week 6, respectively. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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31 Jul 2019 |
Amendment 1:
• Modified inclusion criteria to specify that screening assessments were to be completed prior to randomisation
• Modified exclusion criteria to:
− Qualify that a subject would be excluded if they had paroxysmal atrial fibrillation or flutter that required treatment
− Lower the screening CPET for chronotropic incompetence from 60% to <55% of maximum predicted heart rate
• Specified permanent discontinuation of IP if a subject had an acute ST-segment elevation myocardial infarction
• Specified permanent discontinuation of IP and treatment unblinding if the omecamtiv mecarbil plasma concentration was ≥1000 nanograms per millilitre (ng/mL) at an unscheduled visit
• Added electrocardiogram (ECG) assessments at Weeks −2, 2, and 6
• Added iron testing (iron, ferritin, total iron binding capacity) to laboratory assessments
• For interim analysis, reduced the conditional power to 0.1 |
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31 Jul 2020 |
Amendment 2:
Revised the time between screening CPET and randomization to not more than 3 weeks to harmonize timing between subjects who had 2 screening visits and those having a combined screening visit
• Clarified that if the Week 2 or Week 6 PK assessment was missed, the subjects randomised to omecamtiv mecarbil would be titrated to, or maintained at a dose of 25 mg to ensure omecamtiv mecarbil plasma concentrations remained <1000 ng/mL
• Reduced the number of in-person study visits to reduce potential COVID-19 exposure, with the following specific changes:
− Changed Week 14 clinic visit to a telephone visit
− Removed the omecamtiv mecarbil concentration assessment, vital signs assessment, and IP tablet count at Week 14
• Provided additional flexibility in the conduct of the study because of the COVID-19 pandemic, with the following specific changes:
− Added the ability to extend the treatment duration when the Week 20 CPET was delayed
− Extended the potential study duration
− Added the option of a second rescreening if a prior screen failure was due to the COVID-19 pandemic
− Added the ability to use an alternative IP dispensing method
− Added the option to complete the KCCQ over the telephone
− Added unscheduled visits to perform the Week 20 CPET, if it could not be performed in the planned Week 20 window
− Added the ability to increase sample size (to overcome the loss of information due to possible important protocol deviations due to COVID-19
• Added statistical analyses to assess the impact of the COVID-19 pandemic
• Added the ability to perform remote source data verification (to overcome possible on-site or travel restrictions due to COVID-19) |
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30 Jun 2021 |
Amendment 3:
Updated the study sponsor from Amgen to Cytokinetics
• Updated data from GALACTIC-HF study
• Made administrative changes to align with the change in sponsor, including updates of contact personnel and safety reporting procedures |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |