| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cervical cancer |
| Cáncer de cuello uterino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Women with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer |
| Mujeres con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008229 |
| E.1.2 | Term | Cervical cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR)
2. To compare overall survival (OS) |
1. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. Comparar la supervivencia global (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the objective response rate (ORR), duration of response (DOR), and 12-month PFS rate per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. To compare the safety and tolerability by the proportion of adverse events (AEs)
3. To evaluate changes in Health- Related Quality of Life (HRQoL) assessments using the global score of the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 |
1. Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO), la duración de la respuesta (DR) y la SSP a los 12 meses conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2. Comparar la seguridad y la tolerabilidad mediante la proporción de acontecimientos adversos (AA).
3. Evaluar las variaciones de las evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) mediante la puntuación global del cuestionario QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose
of the correct drug at the correct time |
Meck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras (Sangre y tejido) con las muestras obtenidas de forma sistemática y específica durante este ensayo clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que
no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigación biomédica futura consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent
2. Have persistent, recurrent, or metastatic squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, or adenocarcinoma of the cervix which has not been treated with systemic chemotherapy and is not amenable to curative treatment (such as with surgery and/or radiation)
3. Not be pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not be a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. A WOCBP must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab/placebo or 210 days after the last dose of chemotherapy
4. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research
5. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable only if progression has been demonstrated in such lesions
6. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for prospective determination of PD-L1 status prior to randomization
7. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 within 14 days prior to randomization
8. Have adequate organ function |
1. Mujer con una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
2. Carcinoma epidermoide, carcinoma adenoepidermoide o adenocarcinoma persistente, recurrente o metastásico de cuello uterino que no haya sido tratado con quimioterapia sistémica y que no sea susceptible de tratamiento curativo (como cirugía y/o radioterapia).
3. No embarazadas (apéndice 5) ni en período de lactancia y cumplimiento de al menos una de las condiciones siguientes:
a. No ser una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice 5, o
b. Ser una MEF que se compromete a seguir las normas sobre métodos anticonceptivos que se detallan en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab/placebo o 210 días después de la última dosis de quimioterapia.
4. La participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. La participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, la participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras
5. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables únicamente si se ha constatado progresión en dichas lesiones.
6. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente para una determinación prospectiva de la expresión PD-L1 antes de la aleatorización.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en los 14 días previos a la aleatorización.
8. Tener una función orgánica adecuada, |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
2. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with known brain metastases may participate provided that the brain metastases have been previously treated (except with chemotherapy) and are radiographically stable. To demonstrate radiographic stability of previously treated brain metastases, a minimum of 2 post-treatment brain imaging assessments are required: 1) The first brain imaging must be acquired after treatment of brain metastases has been completed 2) The second brain imaging must be obtained during screening (i.e. within 28 days prior to randomization) and >4 weeks after the previous post-treatment brain imaging
3. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
4. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization
5. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
6. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
7. Has an active infection requiring systemic therapy
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
9. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
10. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
11. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137)
12. Has received prior systemic chemotherapy for treatment of cervical cancer (chemotherapy used as a radiosensitizing agent and completed at least 2 weeks prior to randomization is permitted)
13. Has not recovered adequately from toxicity and/or complications from surgery prior to randomization
14. Has received prior radiotherapy within 2 weeks prior to randomization. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
15. Has received a live vaccine within 30 days prior to randomization. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
16. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
17. Has a contraindication or hypersensitivity to any component of cisplatin, carboplatin, paclitaxel, or bevacizumab
18. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to randomization
19. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days following last dose of pembrolizumab/placebo and 210 days following last dose of chemotherapy
Read in the protocol |
1. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
2. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Las participantes con metástasis cerebrales conocidas podrán participar siempre que las metástasis cerebrales hayan sido tratadas previamente (excepto con quimioterapia) y se encuentren radiológicamente estables. Para demostrar la estabilidad radiológica de las metástasis cerebrales tratadas previamente se requieren, como mínimo, dos estudios de imagen cerebrales posteriores al tratamiento: 1) El primer estudio de imagen cerebral deberá obtenerse una vez finalizado el tratamiento de las metástasis cerebrales. 2) El segundo estudio de imagen cerebral deberá obtenerse durante la selección (es decir, en los 28 días previos a la aleatorización) y más de cuatro semanas después del estudio de imagen cerebral posterior al tratamiento previo
3. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
4. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la aleatorización.
5. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
6. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
7. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
10. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
11. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
12. Recepción de quimioterapia sistémica previa como tratamiento del cáncer de cuello uterino (se permite la quimioterapia utilizada como radiosensibilizante y finalizada al menos dos semanas antes de la aleatorización).
13. La participante no se ha recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención quirúrgica antes de la aleatorización.
14. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas a la aleatorización. Las participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
15. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la aleatorización. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zoster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
16. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
17. Contraindicación o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de cisplatino, carboplatino, paclitaxel o bevacizumab. NOTA: Los investigadores deben utilizar la ficha técnica local para conocer las contraindicaciones, los medicamentos prohibidos y las precauciones de uso.
18. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
19. Embarazo, en período de lactancia o intención de concebir durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab/placebo y 210 días después de la última dosis de quimioterapia.
Leer en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Progression-free survival (PFS) based on RECIST 1.1 as assessed by BICR
2) Overall survival (OS) |
1. Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. Comparar la supervivencia global (SG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first interim analysis (interim analysis for PFS and OS) will be conducted when approximated 182 PFS events have been observed for CPS ≥10 group. The second interim analysis (final PFS analysis and interim OS analysis ) may be conducted when at least 227 PFS events for CPS ≥10 group. The final analysis (final OS analysis) may be conducted when at least 184 OS events for CPS ≥10 group |
El primer análisis intermedio (análisis intermedio de supervivencia sin progresión y supervivencia global) se llevará a cabo cuando se hayan observado 182 eventos de supervivencia sin progresión para un PPC (grupo con una puntuación positiva combinada) ≥ 10.
El segundo análisis intermedio (análisis de supervivencia sin progresión final y análisis de supervivencia global intermedio) puede realizarse cuando se hayan observado al menos 227 eventos de supervivencia sin progresión para un PPC (grupo con una puntuación positiva combinada) ≥ 10.
El análisis final (análisis final de supervivencia global) se puede realizar cuando se hayan observado al menos 184 eventos de supervivencia global para un PPC (grupo con una puntuación positiva combinada) ≥ 10. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Objective response rate (ORR) by BICR using RECIST 1.1
2) Duration of response (DOR) by BICR using RECIST1.1
3) PFS rate at 12 months by BICR using RECIST 1.1
4) Patient reported quality of life by EORTC QLQ-C30 global score
5) Safety and tolerability of the two treatment arms |
1) tasa de respuestas objetivas (TRO)conforme a los criterios RECIST1.1, según una revisión central independiente y enmascarada.
2) Duración de la respuesta (DOR) conforme a los criterios RECIST1.1, según una revisión central independiente y enmascarada
3) Supervivencia sin progresión a los 12 meses conforme a los criterios RECIST1.1, según una revisión central independiente y enmascarada
4) Evaluar las variaciones de las evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) mediante la puntuación global del cuestionario QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
5) Comparar la seguridad y la tolerabilidad de las dos ramas de tratamiento mediante la proporción de acontecimientos adversos (AA) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - Secondary endpoints will be evaluated at the same time points of primary endpoints or when data is sufficient for meaningful analysis |
| - Los Criterio de valoración secundarios se evaluarán en los puntos de tiempo de los Criterio de valoración primarios o cuando los datos sean suficientes para un análisis significativo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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