Clinical Trial Results:
A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab (MK-3475) Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy
Plus Placebo for the First-Line Treatment of Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer (KEYNOTE-826)
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Summary
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EudraCT number |
2018-001440-53 |
Trial protocol |
DE FR ES PL IT |
Global end of trial date |
04 Jun 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 May 2025
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First version publication date |
24 May 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MK-3475-826
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03635567 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
JAPAC-CTI: 184183, MSD: KEYNOTE-826 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme LLC
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Sponsor organisation address |
126 East Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, NJ, United States, 07065
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@msd.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@msd.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Jun 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
03 Oct 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Jun 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) plus one of four platinum-based chemotherapy regimens compared to the efficacy and safety of placebo plus one of four platinum-based chemotherapy regimens in the treatment of adult women with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. Possible chemotherapy regimens include: paclitaxel plus cisplatin with or without bevacizumab and paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab. The primary study hypotheses are that the combination of pembrolizumab plus chemotherapy is superior to placebo plus chemotherapy with respect to: 1) Progression-free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) as assessed by the Investigator, or, 2) Overall Survival (OS).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Oct 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 43
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 36
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 57
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 38
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 41
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 26
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 46
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Worldwide total number of subjects |
617
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EEA total number of subjects |
97
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
517
|
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From 65 to 84 years |
100
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
883 participants were screened and 617 participants were randomized to receive either Pembrolizumab+Chemotherapy or Placebo+Chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab+Chemotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an intravenous (IV) infusion of pembrolizumab 200 mg for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin Area Under the Curve (AUC) 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-3475
KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TAXOL®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
AVASTIN®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PARAPLATIN®
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PLATINOL®
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Arm title
|
Placebo+Chemotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an IV infusion of placebo (Normal Saline or Dextrose solution) for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin AUC 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TAXOL®
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PLATINOL®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PARAPLATIN®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
AVASTIN®
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
IV infusion
|
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Investigational medicinal product name |
Placebo to pembrolizumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Normal Saline or Dextrose solution
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
IV infusion
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab+Chemotherapy
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Reporting group description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an intravenous (IV) infusion of pembrolizumab 200 mg for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin Area Under the Curve (AUC) 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+Chemotherapy
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Reporting group description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an IV infusion of placebo (Normal Saline or Dextrose solution) for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin AUC 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab+Chemotherapy
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Reporting group description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an intravenous (IV) infusion of pembrolizumab 200 mg for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin Area Under the Curve (AUC) 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||
Reporting group title |
Placebo+Chemotherapy
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Reporting group description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an IV infusion of placebo (Normal Saline or Dextrose solution) for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin AUC 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. | ||
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|||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Investigator in Participants with Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) Combined Positive Score (CPS) ≥1 | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The PFS per RECIST 1.1 as assessed by Investigator for all randomized participants with PD-L1 CPS ≥1 is presented. All randomized participants with PD-L1 CPS ≥1 based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Up to approximately 46 months
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||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS in CPS ≥1 Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (hazard ratio [HR]) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
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||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
548
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||
upper limit |
0.71 | ||||||||||||
| Notes [1] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
PFS per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator in All Participants | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The PFS per RECIST 1.1 as assessed by Investigator for all randomized participants is presented. All randomized participants based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 46 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (HR) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
617
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||
upper limit |
0.74 | ||||||||||||
| Notes [2] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
PFS per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator in Participants with PD-L1 CPS ≥10 | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The PFS per RECIST 1.1 as assessed by Investigator for all randomized participants with PD-L1 CPS ≥10 is presented. All randomized participants with PD-L1 CPS ≥10 based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 46 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS in Participants with PD-L1 CPS ≥10 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (HR) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
317
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.52
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.68 | ||||||||||||
| Notes [3] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) in Participants with PD-L1 CPS ≥1 | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. The OS for all randomized participants with PD-L1 CPS ≥1 is presented. All randomized participants with PD-L1 CPS ≥1 based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 46 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS in Participants with PD-L1 CPS ≥1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (HR) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
548
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.49 | ||||||||||||
upper limit |
0.74 | ||||||||||||
| Notes [4] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
OS in All Participants | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. The OS for all randomized participants is presented. All randomized participants based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 46 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS in All Participants | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (HR) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
617
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [5] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.52 | ||||||||||||
upper limit |
0.77 | ||||||||||||
| Notes [5] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value based on log-rank test provided for treatment comparison. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
OS in Participants with PD-L1 CPS ≥10 | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. The OS for all randomized participants with PD-L1 CPS ≥10 is presented. A value of 9999 means that the upper limit not reached at time of data cut-off due to insufficient number of participants with an event. All randomized participants with PD-L1 CPS ≥10 based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 46 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS in Participants with PD-L1 CPS ≥10 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (HR) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
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Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
317
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.58
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.44 | ||||||||||||
upper limit |
0.78 | ||||||||||||
| Notes [6] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison. |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) Per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of the participants in the analysis population who have a Complete Response (CR: Disappearance of all target lesions) or a Partial Response (PR: At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters). The ORR per RECIST 1.1 as assessed by Investigator is presented. All randomized participants based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46 months
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Statistical analysis title |
ORR - Pembro+Chemo vs. Placebo+Chemo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison was based on Miettinen & Nurminen method stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
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Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
617
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.0001 [7] | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentage | ||||||||||||
Point estimate |
14.9
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
7.4 | ||||||||||||
upper limit |
22.3 | ||||||||||||
| Notes [7] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison |
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End point title |
Percentage of Participants that were PFS Event-Free (PFS Rate) at Month 12 Per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented progressive disease (PD) or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. PFS Rate was defined as the percentage of participants that were PFS event-free at Month 12. The PFS Rate per RECIST 1.1 as assessed by Investigator at Month 12 is presented. All randomized participants based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) Per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator | ||||||||||||
End point description |
For participants who demonstrate CR or PR, DOR was defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death. The DOR per RECIST 1.1 as assessed by Investigator is presented. All randomized participants based on the treatment group to which they were randomized who demonstrated CR or PR were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
PFS per RECIST 1.1 as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥ 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Note: The appearance of one or more new lesions was also considered PD. The PFS per RECIST 1.1 as assessed by BICR is presented. All randomized participants based on the treatment group to which they were randomized were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 46 months
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Statistical analysis title |
PFS per RECIST 1.1 as Assessed by BICR | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison (HR) was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by metastatic at initial diagnosis (FIGO [2009] stage IVB) (yes or no), bevacizumab use (yes or no), and PD-L1 status (CPS<1, CPS 1 to <10, or CPS ≥10).
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Comparison groups |
Pembrolizumab+Chemotherapy v Placebo+Chemotherapy
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Number of subjects included in analysis |
617
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
< 0.0001 [8] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log-Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.6
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.49 | ||||||||||||
upper limit |
0.74 | ||||||||||||
| Notes [8] - No formal hypothesis testing performed; nominal p-value provided for treatment comparison |
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End point title |
Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE) | |||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a clinical study participant, temporally associated with the use of study intervention, whether or not considered related to the study intervention. The number of participants who experienced an AE is presented. All randomized participants who received at least one dose of study treatment were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 66 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Experienced a Serious AE (SAE) | |||||||||
End point description |
An SAE was defined as any untoward medical occurrence that, at any dose: a.) Resulted in death; b.) Was life-threatening; c.) Required inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; d.) Resulted in persistent or significant disability/incapacity; e.) Was a congenital anomaly/birth defect; f.) Other important medical events; h.) Was a new cancer (that is not a condition of the study) or i.) Was associated with an overdose. The number of participants who experienced an SAE is presented. All randomized participants who received at least one dose of study treatment were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 66 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Experienced an Immune-related AE (irAE) | |||||||||
End point description |
AEs associated with pembrolizumab exposure may be a result of an immune response. These irAEs may occur shortly after the first dose or several months after the last dose of pembrolizumab treatment and may affect more than one body system simultaneously. For this study irAEs included, but were not limited to: -Pneumonitis;
-Diarrhea/Colitis;
-Aspartate transaminase (AST)/Alanine transaminase (ALT) elevation or Increased bilirubin;
-Type 1 diabetes mellitus or Hyperglycemia;
-Hypophysitis;
-Hyperthyroidism;
-Hypothyroidism;
-Nephritis and Renal dysfunction; and
-Myocarditis.
The number of participants who experienced an irAE is presented. All randomized participants who received at least one dose of study treatment were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 66 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE | |||||||||
End point description |
The number of participants who discontinued study treatment due to an AE is presented. All randomized participants who received at least one dose of study treatment were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 63 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants with a 10-point Change from Baseline in Quality of Life (QoL) Based on the European Organisation for the Research & Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire-30 (QLQ-C30) Combined Global Score | |||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire to assess the QoL of participants. Responses to "How would you rate your overall health during the past week?" (Item 29) & “How would you rate your overall quality of life during the past week?” (Item 30) are scored on a 7-point scale (1= Very poor to 7=Excellent). Raw scores are standardized with linear transformation from 0-100. A higher combined score indicates a better overall health status. Participant post-baseline scores were classified as "Improved": a ≥10-point improvement in score & confirmed by the next visit; "Stable": a ≥10-point increase or <10-point change in score OR a <10-point change in score & a ≥10-point increase in score at the next visit; or "Deteriorated": a ≥10-point deterioration in score when the criteria for improvement/stability weren’t met. Participants who didn’t meet the above criteria were reported as "Other". All randomized participants who received ≥1 dose of treatment & completed ≥1 EORTC QLQ-C30 were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Cycle 1 Day 1: Predose) and up to approximately 46 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 66 months
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Adverse event reporting additional description |
AEs included all participants who received ≥1 dose of study drug. All-Cause Mortality included all randomized participants. Per protocol, MedDRA preferred terms "Neoplasm progression", "Malignant neoplasm progression" & "Disease progression" not related to study treatment are excluded as AEs. Data are reported by treatment received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab+Chemotherapy
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Reporting group description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an intravenous (IV) infusion of pembrolizumab 200 mg for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin Area Under the Curve (AUC) 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. Eligible participants who stopped the initial course of pembrolizumab with Stable Disease (SD) or better but progressed after discontinuation may have been able to initiate a second course of pembrolizumab for up to 17 cycles (up to approximately 1 additional year) at the investigator's discretion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+Chemotherapy
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Reporting group description |
On Day 1 of each 21-day cycle, participants received an IV infusion of placebo (Normal Saline or Dextrose solution) for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS Investigator choice of chemotherapy for up to 6 cycles (paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS cisplatin 50 mg/m^2 WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label OR paclitaxel 175 mg/m^2 PLUS carboplatin AUC 5 for up to 6 cycles, WITH or WITHOUT bevacizumab 15 mg/kg per local label). All treatments were administered until disease progression or toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab (Second Course)
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Reporting group description |
Eligible participants received up to 17 additional administrations (up to approximately 1 year) of pembrolizumab 200 mg IV on Day 1 of each 21-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Jul 2019 |
Amendment 2: The purpose of this amendment was to clarify the stratification factors and treatment duration of the study. |
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25 Feb 2020 |
Amendment 3: The purpose of this amendment was to modify objectives and hypotheses with an updated multiplicity strategy based on updated results. |
||
20 May 2020 |
Amendment 4: The purpose of this amendment was to modify objectives and hypotheses with an updated multiplicity strategy based on updated results. |
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01 Dec 2020 |
Amendment 5: The purpose of this amendment was to modify objectives including primary efficacy endpoints. |
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21 Jul 2021 |
Amendment 6: The purpose of this amendment was to update the dose modification and toxicity management guidelines for immune-related adverse events (irAEs). |
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01 Feb 2022 |
Amendment 7: The purpose of this amendment was to state that the preplanned second interim analysis (IA2) will not be performed. |
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12 Jul 2022 |
Amendment 8: The purpose of this amendment was to update the Sponsor name. |
||
Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
