| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cervical cancer |
| Tumore alla cervice uterina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Women with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer |
| Tumore alla cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008229 |
| E.1.2 | Term | Cervical cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR)
2. To compare overall survival (OS) |
1. Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versione 1.1, come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR)
2. Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the objective response rate (ORR), duration of response (DOR), and 12-month PFS rate per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. To compare the safety and tolerability by the proportion of adverse
events (AEs)
3. To evaluate changes in Health- Related Quality of Life (HRQoL) assessments using the global score of the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 |
1. Valutare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), la durata della risposta (Duration Of Response, DOR) e il tasso di PFS a 12 mesi secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR
2. Confrontare la sicurezza e la tollerabilità mediante la percentuale di eventi avversi (Adverse Event, AE)
3. Esaminare l’impatto del trattamento sulla qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQoL) come valutato utilizzando il punteggio globale del questionario QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 [questionario base a 30 voci sulla qualità della vita]) dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent.
2. Have persistent, recurrent, or metastatic squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, or adenocarcinoma of the cervix which has not been treated with systemic chemotherapy and is not amenable to curative treatment (such as with surgery and/or radiation).
3. Not be pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not be a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. A WOCBP must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of pembrolizumab/placebo and 210 days after the last dose of chemotherapy/bevacizumab
4. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research.
5. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable only if progression has been demonstrated in such lesions.
6. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for prospective determination of PDL1 status prior to randomization.
7. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 within 14 days prior to randomization.
8. Have adequate organ function. |
1. Partecipanti di sesso femminile che hanno almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
2. Avere un carcinoma a cellule squamose, carcinoma adenosquamoso, o adenocarcinoma della cervice persistente, ricorrente, o metastatico che non è stato trattato con chemioterapia sistemica e non è idoneo al trattamento curativo (come intervento chirurgico e/o radioterapia).
3.Una partecipante di sesso femminile è idonea alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando e soddisfi almeno una delle seguenti condizioni:
a. Non sia una donna in età fertile (Woman Of Childbearing Potential, WOCBP) secondo la definizione riportata nell’Appendice 5 del Protocollo oppure
b. Sia una WOCBP che accetta di attenersi alla guida contraccettiva di cui all’Appendice 5 del Protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab/placebo e 210 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia/bevacizumab
4. La partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio. La partecipante può inoltre decidere di fornire il consenso per la ricerca biomedica futura. La partecipante ha comunque la possibilità di partecipare allo studio principale senza partecipare alla ricerca biomedica futura.
5. Avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata dallo sperimentatore/dal servizio di radiologia del centro locale. Le lesioni localizzate in un’area precedentemente irradiata sono considerate misurabili solo se ne è stata dimostrata la progressione.
6. Avere fornito un campione di tessuto tumorale archiviato o una biopsia incisionale o escissionale ottenuta di recente da una lesione tumorale non precedentemente irradiata per la determinazione prospettica dello stato di PD-L1 prima della randomizzazione.
7. Avere uno stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) pari a 0-1 nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
8. Avere una funzione organica adeguata |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be
confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
2.Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with known brain metastases may participate provided that the brain metastases have been previously treated (except with chemotherapy) and are radiographically stable. To demonstrate
radiographic stability of previously treated brain metastases, a minimum of 2 post-treatment brain imaging assessments are required: 1)The first brain imaging must be acquired after treatment of brain metastases has been completed 2)The second brain imaging must be obtained during screening (i.e. within 28 days prior to randomization) and >4 weeks after the previous post-treatment brain imaging
3.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
4.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone
equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization
5.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (with use of disease modifying agents,
corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
6.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
7.Has an active infection requiring systemic therapy
8.Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
9.Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as
HCV RNA [qualitative] is detected) infection
10.Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
11.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137)
12.Has received prior systemic chemotherapy for treatment of cervical cancer (chemotherapy used as a radiosensitizing agent and completed at least 2 weeks prior to randomization is permitted)
13.Has not recovered adequately from toxicity and/or complications from surgery prior to randomization
14.Has received prior radiotherapy within 2 weeks prior to randomization. Participants must have recovered from all radiation related
toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2
weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
15.Has received a live vaccine within 30 days prior to randomization. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following:
measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal
influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (FluMist®) are
live attenuated vaccines and are not allowed
16.Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
17.Has a contraindication or hypersensitivity to any component of cisplatin, carboplatin, paclitaxel, or bevacizumab
18.Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4
weeks prior to randomization
19.Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days following last dose of pembrolizumab/placebo and 210 days following last dose of chemotherapy
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1.WOCBP con test di gravidanza sulle urine positivo nelle 72 ore prec alla randomizz. In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività non possa essere confermata, sarà richiesto un test di grav sul siero
2.Presenta metastasi al SNC attive note e/o meningite carcinomatosa. Le partecip con metastasi cerebrali note possono partecipare, a condiz che le metastasi siano state precedentem tratt (eccetto con la chemio) e siano radiograficamente stabili. Per dimostrata la stabilità radiograf delle metastasi cerebrali precedentem tratt, sono richieste almeno 2 valutaz di diagnostica per immagini cerebrale post-trattam: 1) La prima deve essere acquisita dopo che il trattam delle metastasi cerebrali è stato completato, 2) La seconda deve essere ottenuta durante lo screening (cioè entro 28 gg della randomizzaz) e >4 sett dopo la diagnostica per immagini cerebrale post-trattam prec
3.Presenta un’ulteriore tumore maligno noto che è progredito o ha richiesto un trattam attivo negli ultimi 3 anni
4.Presenta una diagnosi di immunodef o sta ricevendo un trattam in corso con terap steroidea sistem cronica (a dosi sup a 10 mg al gg di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terap immunosoppres entro 7 gg prima della randomizz
5.Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattam sistemico negli ultimi 2anni (ossia con impiego di agenti modificanti il decorso della malatt, corticosteroidi o farmaci immunosoppres) La terap sostitutiva (tiroxina, insulina o terap sost con dosi fisio di corticosteroidi per insuff surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattam sistemico ed è consentita
6.Ha un’anamnesi di polmonite(non infett) che ha richiesto l’uso di steroidi o presenta una polmonite in atto
7.Presenta un’infez attiva con necessità di terap sistem
8.Presenta un’anamnesi nota di infezione da HIV
9.Presenta un’anamnesi nota di infezione da virus dell’epatite B (definita come reatt all’antigene di superficie dell’epatite B) o un’infez attiva nota da virus dell’epatite C (definita come rilevamento dell’HCV nell’RNA [qualitativa])
10.Presenta un’anamnesi nota di TBC attiva
11.Ha ricevuto una terap prec con un agente anti-PD-1,anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recett stimolante o co-inibitorio delle cellule T(CTLA-4, OX-40, CD137)
12.Ha ricevuto una prec chemio sistem per il trattam del tumore della cervice (la chemio utilizzata come agente di radiosensibilizzazione e completata almeno 2 sett prima della randomizz è consentita)
13.Non si è ripresa adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento chirurgico prima della randomizz
14.Ha ricevuto una prec radio entro 2 sett dalla randomizz. Le partecipanti devono essersi ristabilite da tutte le tossicità correlate alla radio, non necessitare di corticosteroidi e non presentare polmonite da radiaz. È consentito un wash-out di 1 sett per la radio palliativa (=2 sett di radio) su malattia non SNC
15 Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 gg prec alla randomizz. Es. di vaccini vivi comprendono: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, idrofobia, bacillo di Calmette-Guérin e vaccino tifoideo. I vaccini per l’influenza stagio somministrati per iniez sono vaccini con virus inattivati e sono ammessi; i vaccini antinflu intranasali (Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
16.Ha ipersensibilità grave(grado =3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi degli eccip
17.Presenta una controindicaz o ipersensibilità a qualsiasi componente di cisplatino, carboplatino, paclitaxel o bevacizumab
18.Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno stu condotto su un agente speriment o ha utilizzato un disp speriment nelle 4sett prec alla randomiz
Fare rif al prot per il resto dei criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Progression-free survival (PFS) based on RECIST 1.1 as assessed by BICR
2) Overall survival (OS) |
1) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR
2) Sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The first interim analysis (interim analysis for PFS and OS) will be conducted when approximated 370 PFS events have been observed for CPS >=1 group.
The second interim analysis (final PFS analysis and interim OS analysis ) may be conducted when at least 453 PFS events for CPS>=1 group have been observed. It is estimated that approximately 508 PFS events for all-comers and approximately 247 PFS events for CPS>=10 group will be observed by then.
The final analysis (final OS analysis) may be conducted when at least 378 OS events for CPS>=1 group have been observed. It is estimated that approximately 445 OS events for all-comers and approximately 196 OS events for CPS>=10 group will be observed by then. |
La prima analisi ad interim (analisi ad interim per PFS e OS) sarà condotta quando approssimativamente 370 eventi PFS sono stati osservati per il gruppo CPS >=1.
La seconda analisi ad interim (analisi PFS finale e analisi OS provvisoria) può essere condotta quando almeno 453 eventi PFS sono stati osservati per il gruppo CPS >=1. Si stima che saranno osservati approssimativamente 508 eventi PFS per tutti i partecipanti e circa 247 eventi PFS per il gruppo CPS>=10.
L'analisi finale (analisi finale OS) può essere condotta quando almeno 378 eventi OS sono stati osservati per il gruppo CPS >=1. Si stima che saranno osservati approssimativamente 445 eventi OS per tutti i partecipanti e circa 2196 eventi OS per il gruppo CPS>=10. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Objective response rate (ORR) by BICR using RECIST 1.1
2) Duration of response (DOR) by BICR using RECIST1.1
3) PFS rate at 12 months by BICR using RECIST 1.1
4) Patient reported quality of life by EORTC QLQ-C30 global score
5) Safety and tolerability of the two treatment arms |
1) Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR
2) Valutare la durata della risposta (DOR) secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR
3) Valuatre il tasso di PFS a 12 mesi secondo i criteri RECIST 1.1 come valutata mediante BICR
4) Esaminare l’impatto del trattamento sulla qualità della vita correlata alla salute come valutato utilizzando il punteggio globale del questionario QLQ-C30 dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC)
5) Sicurezza e tollerabilità dei due bracci di trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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