| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to Severe Atopic Dermatitis |
| Dermatitis atópica moderada o severa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate to Severe Atopic Dermatitis |
| Dermatitis atópica moderada o severa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003639 |
| E.1.2 | Term | Atopic dermatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of REGN3500 monotherapy compared with placebo treatment in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD). |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de REGN3500 en monoterapia comparado con placebo en pacientes adultos con dermatitis atópica (atopic dermatitis, AD) moderada o severa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of REGN3500 in combination with dupilumab compared with placebo treatment in adult patients with moderate-to-severe AD
-To assess the safety, tolerability, and immunogenicity of subcutaneous (SC) doses of REGN3500 monotherapy and REGN3500 in combination with dupilumab in adult patients with moderate-to-severe AD
-To evaluate the pharmacokinetics (PK) of REGN3500 monotherapy and REGN3500 in combination with dupilumab in adult patients with moderate-to-severe AD |
-Evaluar la eficacia de REGN3500 en combinación con dupilumab comparado con placebo en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada o severa
-Evaluar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenia de dosis subcutáneas (SC) de REGN3500 en monoterapia y de REGN3500 en combinación con dupilumab en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada o severa
-Evaluar la farmacocinética (pharmacokinetics, PK) de REGN3500 en monoterapia y de REGN3500 en combinación con dupilumab en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada o severa |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, 18 years or older
2. Chronic AD, according to American Academy of Dermatology Consensus Criteria (Eichenfield, 2014), that has been present for at least 3 years before the screening visit
3. EASI score >=16 at the screening and baseline visits
4. IGA score >=3 (on the 0 to 4 IGA scale, in which 3 is moderate and 4 is severe) at screening and baseline visits
5. >=10% BSA of AD involvement at the screening and baseline visits
6. Baseline peak Pruritus NRS score for maximum itch intensity >=4
7. Documented recent history (within 6 months before the screening visit) of inadequate response to topical AD medication(s) or for whom topical treatments are medically inadvisable (eg, intolerance, because of important side effects, or safety risks).
8. Have applied a stable dose of topical bland emollient (moisturizer) at least twice daily for at least the 7 consecutive days immediately before randomization
9. Willing and able to comply with all clinic visits and study-related procedures
10. Provide informed consent signed by study patient or legally acceptable representative
11. Able to understand and complete study-related questionnaires |
1. Hombre o mujer, de como mínimo 18 años
2. Dermatitis atópica crónica, según los American Academy of Dermatology Consensus Criteria (Eichenfield, 2014), presente durante como mínimo los 3 años anteriores a la visita de selección (screening)
3. Puntuación del EASI >=16 en las visitas de selección y basal (baseline)
4. Puntuación de la IGA >=3 (en la escala IGA de 0 a 4, en la que 3 es grado moderado y 4 es grado severo) en las visitas de selección y basal
5. Afectación por la dermatitis atópica >=10% de la superficie corporal (body surface area, BSA) en las visitas de selección y basal
6. Puntuación del pico de la escala Pruritus NRS correspondiente a una intensidad máxima del picor >=4 en la visita basal
7. Historia reciente documentada (en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita de selección) de respuesta inadecuada a uno o más medicamentos tópicos para la dermatitis atópica o enfermedad en la que no son recomendables médicamente los tratamientos tópicos (por ejemplo, por intolerancia, importantes efectos secundarios o riesgo de seguridad)
8. El paciente se ha aplicado una dosis estable de un emoliente (hidratante) suave tópico al menos dos veces al día durante como mínimo los 7 días inmediatamente anteriores a la aleatorización
9. Voluntad de y capacidad para cumplir con todas las visitas clínicas y los procedimientos del estudio
10. Firma del consentimiento informado por el paciente del estudio o por su representante legal
11. Capacidad para comprender y rellenar los cuestionarios del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior participation in a REGN3500 (anti-IL-33) or dupilumab (anti-IL-4Rα) clinical study; past treatment with or current treatment with dupilumab
2. Body mass index <16 kg/m2
3. Treatment with an investigational drug within 8 weeks or within 5 half-lives (if known), whichever is longer, before the baseline visit
4. Having used any of the following treatments within 4 weeks before the baseline visit or any condition that, in the opinion of the investigator, is likely to require such treatment(s) during the first 4 weeks of study treatment: Immunosuppressive/immunomodulating drugs (eg, systemic corticosteroids, cyclosporine, mycophenolate-mofetil, IFN-γ, Janus kinase inhibitors, azathioprine, methotrexate, etc) Phototherapy for AD
5. Treatment with TCS, TCI, or topical crisaborole within 1 week before the baseline visit
6. Treatment with biologics as follows: Any cell-depleting agents including but not limited to rituximab: within 6 months before the baseline visit, or until lymphocyte count returns to normal, whichever is longer Other biologics: within 5 half-lives (if known) or 16 weeks prior to baseline visit, whichever is longer
7. Initiation of treatment of AD with prescription moisturizers or moisturizers containing additives such as ceramide, hyaluronic acid, urea, or filaggrin degradation products during the screening period
8. Regular use (more than 2 visits per week) of a tanning booth/parlor within 4 weeks of the baseline visit
9. Planned or anticipated use of any prohibited medications and procedures during study treatment
10. Treatment with a live (attenuated) vaccine within 12 weeks before the baseline visit
11. Active chronic or acute infection requiring treatment with systemic antibiotics, antivirals, antiparasitics, antiprotozoals, or antifungals within 2 weeks before the baseline visit, or superficial skin infections within 1 week before the baseline visit
12. Known or suspected history of immunosuppression, including history of invasive opportunistic infections (eg, tuberculosis [TB], histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, aspergillosis) despite infection resolution: or unusually frequent, recurrent, or prolonged infections, per investigator judgment
13. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection or positive HIV serology at screening
14. Positive with hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), or hepatitis C virus antibody (HCV Ab) at the screening visit
15. At baseline, presence of any conditions listed as criteria for study drug discontinuation
16. Presence of skin comorbidities that may interfere with study assessments
17. History of cancer, with the exceptions of: Patients with adequately treated basal cell carcinoma or carcinoma in situ of the
cervix. Patients with other malignancies that have been successfully treated for >10 years prior to screening where, in the judgement of both the investigator and the treating physician, appropriate follow-up has revealed no evidence of recurrence through time of screening.
18. Diagnosed active endoparasitic infections; suspected or high risk of endoparasitic infection, unless clinical and (if necessary) laboratory assessment have ruled out active infection before randomization
19. History of alcohol or drug abuse within 2 years of the screening visit
20. Severe concomitant illness(es) that, in the investigator’s judgment, would adversely affect the patient’s participation in the study.
21. Any other medical or psychological condition (including relevant laboratory abnormalities at screening) that, in the opinion of the investigator, may suggest a new and/or insufficiently understood disease, may present an unreasonable risk to the study patient as a result of his/her participation in this clinical study, may make patient’s participation unreliable, or may interfere with study assessments. The specific justification for patients excluded under this criterion will be noted in study documents
22. Planned or anticipated major surgical procedure during the patient’s participation in this study
23. Patient is a member of the investigational team or his/her immediate family
24. Pregnant or breastfeeding women, or women planning to become pregnant or breastfeed during the study
25. Women of childbearing potential (WOCBP) who are unwilling to practice highly effective contraception prior to the initial dose/start of the first treatment, during the study, and for at least 20 weeks after the last dose of study drug.
26. Known sensitivity to doxycycline and/or tetracycline or to any of the components of the investigational product formulation
27. Patients who are committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities will be excluded from this study (as required by country regulations). |
1. Participación previa en un estudio clínico con REGN3500 (anti-IL-33) o con dupilumab (anti-IL-4Rα); tratamiento anterior o actual con dupilumab
2. Índice de masa corporal <16 kg/m2
3. Tratamiento con un fármaco en fase de investigación en el plazo de las 8 semanas o 5 semividas (si se conoce este dato) del producto, eligiéndose el mayor de estos períodos, antes de la visita basal
4. Recepción de cualquiera de los siguientes tratamientos en el plazo de las 4 semanas anteriores a la visita basal o cualquier proceso que, en opinión del investigador, es probable que pueda necesitar un tratamiento de ese tipo durante las 4 primeras semanas del tratamiento del estudio:
Inmunosupresores/inmunomoduladores (por ejemplo, corticosteroides sistémicos, ciclosporina, micofenolato mofetilo, IFN-γ, inhibidores de la cinasa Jano, azatioprina, metotrexato, etc.)
Fototerapia para la dermatitis atópica
5. Tratamiento con corticosteroides tópicos (TCS), inhibidores de la calcineurina tópicos (TCI) o crisaborol tópico en el plazo de 1 semana antes de la visita basal
6. Tratamiento con agentes biológicos de la siguiente forma:
Cualquier agente citorreductor, tal como, entre otros, rituximab: en el plazo de los 6 meses anteriores a la visita basal o hasta que la cifra de linfocitos haya vuelto a la normalidad, eligiéndose el mayor de estos plazos
Otros agentes biológicos: en el plazo de 5 semividas (si se conoce este dato) o 16 semanas antes de la visita basal, eligiéndose el mayor de estos plazos
7. Comienzo de tratamiento para la dermatitis atópica con hidratantes a obtener con receta o que contienen aditivos como ceramida, ácido hialurónico, urea o productos de degradación de la filagrina, durante el período de selección (los pacientes pueden continuar con dosis estables de estos hidratantes si los han iniciado antes de la visita de selección)
8. Uso regular (más de 2 visitas a la semana) de cabina/salón de bronceado en el plazo de las 4 semanas anteriores a la visita basal
9. Uso programado o previsible de medicamentos y procedimientos prohibidos durante el tratamiento del estudio
10. Recepción de una vacuna de gérmenes vivos (atenuados) en el plazo de las 12 semanas anteriores a la visita basal
11. Infección crónica o aguda activa que precisa tratamiento con antibióticos sistémicos, antivíricos, antiparasitarios, antiprotozoarios o antifúngicos en el plazo de las 2 semanas anteriores a la visita basal, o infección cutánea superficial en el plazo de 1 semana antes de la visita basal
NOTA: una vez resuelta la infección, el paciente podrá ser sometido de nuevo a los exámenes de selección
12. Conocimiento o sospecha de antecedentes de inmunosupresión, tal como infección oportunista invasiva (por ejemplo, tuberculosis [TB], histoplasmosis, listeriosis, coccidioidosis, neumocistosis, aspergilosis), aunque se haya resuelto la infección; o infecciones inusualmente frecuentes, recurrentes o prolongadas en opinión del investigador
13. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o positividad de la serología del HIV en la visita de selección
14. Positividad del antígeno de superficie de la hepatitis (HBsAg), del anticuerpo core de la hepatitis B (HBcAb) o del anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) en la visita de selección
15. Presencia en el momento basal de cualquiera de los procesos listados en los criterios para la retirada del fármaco del estudio
16. Presencia de otros procesos cutáneos que pudieran interferir en las evaluaciones del estudio
17. Antecedentes de cáncer, con la excepción de:
Carcinoma cutáneo de células basales o carcinoma in situ de cuello uterino tratados adecuadamente
Otros procesos malignos tratados con éxito >10 años antes de la visita de selección y que, según el investigador y el médico responsable del paciente, su seguimiento adecuado no ha mostrado evidencia alguna de recidiva en el momento de la visita de selección
18. Diagnóstico de infección endoparasitaria activa; sospecha o alto riesgo de infección endoparasitaria, salvo si los datos clínicos y (si es preciso) de laboratorio descartaran infección activa antes de la aleatorización
19. Antecedentes de alcoholismo o drogadicción en el plazo de los 2 años anteriores a la visita de selección
20. Enfermedad o enfermedades concomitantes severas que, en opinión del investigador, pudieran afectar negativamente a la participación del paciente en el estudio.
Para el resto de criterios vease el protocolo del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in the study is the percent change in EASI score from baseline to week 16. |
| El criterio de valoración principal del estudio es el cambio porcentual en la puntuación EASI desde el momento basal hasta la semana 16. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Proportion of patients achieving EASI-50, EASI-75, and EASI-90 (≥50%, ≥75%, and ≥90% improvement from baseline) at week 16
-Absolute change in EASI score from baseline to week 16
-Proportion of patients with both an Investigator’s Global Assesssment (IGA) score of 0 or 1 (on a 5-point scale) and a reduction from baseline of ≥2 points at week 16
-Change (absolute and percent) from baseline to week 16 in weekly average of daily peak Pruritus Numerical Rating Scale (NRS)
-Proportion of patients with improvement (reduction) of weekly average of daily peak Pruritus NRS ≥4 from baseline at week 16
-Time to onset of effect on pruritus during the 16-week treatment period (≥4-point reduction of weekly average of daily peak Pruritus NRS from baseline)
-Percent change from baseline to week 16 in SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)
-Change from baseline to week 16 in percent body surface area (BSA) of AD involvement
Safety:
-Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) from baseline through end of treatment (week 16)
-Incidence of treatment-emergent serious adverse events (SAEs) from
baseline through end of treatment (week 16)
-Incidence of treatment-emergent adverse events of special interest
(AESIs) from baseline through end of treatment (week 16)
-Incidence of TEAEs from baseline through end of study (week 36)
-Incidence of treatment-emergent SAEs from baseline through end of
study (week 36)
-Incidence of treatment-emergent AESIs from baseline through end of
study (week 36)
PK:
-Concentrations of functional REGN3500 and functional dupilumab in
serum by treatment regimen at each assessment time point from
baseline to end of study (week 36) |
-Porcentaje de pacientes que alcanzan EASI-50, EASI-75 y EASI-90 (mejoría =>50%,=>75% y =>90% frente al basal) en la semana 16.
-Cambio absoluto en la puntuación EASI desde el momento basal hasta la semana 16.
Porcentaje de pacientes con una puntuación Investigator’s Global Assessment (IGA) de 0 o 1 (en una escala de 5 puntos) y también con una reducción frente al basal ≥2 puntos en la semana 16
-Cambio (absoluto y porcentual) desde el momento basal hasta la semana 16 en el valor semanal promedio del pico diario de la Pruritus Numerical Rating Scale (NRS)
-Porcentaje de pacientes con mejoría (reducción) del valor semanal promedio del pico diario de la escala Pruritus NRS ≥4 desde el momento basal hasta la semana 16
-Tiempo hasta el inicio del efecto sobre el prurito durante el periodo de tratamiento de 16 semanas (reducción ≥4 puntos del valor semanal promedio del pico diario de la escala Pruritus NRS frente al basal)
-Cambio porcentual desde el momento basal hasta la semana 16 en SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)
-Cambio desde el momento basal hasta la semana 16 en el porcentaje de área de superficie corporal (body surface area, BSA) afectada por la dermatitis atópica
Seguridad
-Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 16)
-Incidencia de eventos adversos graves emergentes del tratamiento desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 16)
-Incidencia de eventos adversos emergentes de tratamiento de interés especial (EASI) desde el inicio hasta el final del tratamiento (semana 16). -Incidencia de TEAE desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
-Incidencia de eventos adversos graves emergentes de tratamiento desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
-Incidencia de AESI emergente de tratamiento desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36).
PK:
-Concentraciones de REGN3500 funcional y dupilumab funcional en suero por régimen de tratamiento en cada momento de evaluación desde el inicio al final de estudio (semana 36) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date on which last subject completes the last visit |
| El fin del estudio se define como la fecha en la que el ultimo paciente completa la última visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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