| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced urothelial bladder cancer |
| Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom der Harnblase |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced urothelial bladder cancer |
| Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom der Harnblase |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Rate of patients with completed treatment consisting of radio-immunotherapy and radical cystectomy at the end of week 15 |
| Rate an Patienten mit abgeschlossener Behandlung bestehend aus Radio-Immuntherapie und radikaler Zystektomie am Ende von Woche 15 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Acute toxicity of preoperative radio-immunotherapy followed by radical cystectomy until 3 months after end of therapy according to CTCAE v4. Some
typical side effects of surgery will be excluded from analysis
- Rate of immune related toxicities: Immune mediated pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophysitis, adrenal insufficiency, hypo-/hyperthyroidism,
diabetes (type 1), nephritis, immune mediated skin reactions
- Late toxicity during 1 year FU according to CTCAE v4
- Disease free survival (DFS) def. by local recurrence, distant metast. or death in R0 resected pat. during 1 year FU starting at the date of cystectomy
- Time to death by any cause during 1 year FU (overall survival (OS)) starting at the date of cystectomy
- Radiological overall response rate after radio-immunotherapy before radical cystectomy (CR, PR, SD, PD)
- ..... |
- Akute Toxizität der präoperativen Radio-Immuntherapie gefolgt von radikaler Zystektomie bis 3 Monate nach Therapieende nach CTCAE v4 bei
Patienten mit lokal fortgeschrittenem Harnblasenkrebs (cT3/4 cN0/N+ cM0). Von der Analyse ausgeschlossen sind bestimmte typische
Nebenwirkungen der Operation
- Immun-vermittelte Toxizität: Immun-vermittelte Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Hypo-/Hyperthyroidismus,
Diabetes (Typ 1), Nephritis, Hautreaktionen
- Spättoxizitäten während 1 Jahres-FU gemäß CTCAE v4
- Krankheitsfreies Überleben def. als lokales Rezidiv, Fernmetastasen oder Tod bei R0-resezierten Patienten während 1 Jahr FU, beginnend mit
Zystektomie
- Zeit bis Tod aus anderem Grund während 1 Jahr follow-up (Gesamtüberleben) beginnend mit dem Zeitpunkt der Zystektomie
- ... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed, locally advanced bladder cancer (cT3/4 cN0/N+ cM0)
o Urothelial cancer with at least 10% urothelial differentiation (excluding presence of small cell differentiation, which is not allowed in any
percentage)
o Histologic proof of muscle invasion in TUR-B specimen: ≥ pT2
o Signs of locally advanced bladder cancer (at least one of the following must apply):
-- cT3/4 in imaging studies (bladder wall thickening or infiltration of perivesical fat/adjacent organs)
-- Presence of hydronephrosis (or status post nephrostomy/ureteral stent due to hydronephrosis)
-- Pelvic lymph nodes ≥ 8 mm in short axis
- Ineligibility for neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy due to any of the following criteria:
o Creatinine Clearance (using the Cockcroft-Gault formula) < 60 mL/min
o Hearing loss ≥ grade 2 (CTCAE version 4)
o Peripheral neuropathy ≥ grade 2 (CTCAE version 4)
o ECOG performance score 2
o Heart Failure NYHA Class III or IV
- Subjects that are eligible for cisplatin may be candidates if they refuse available neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy, despite being informed by the investigator about the treatment options. The subject’s refusal must be thoroughly documented.
- Eligible for radical cystectomy
- ECOG 0 - 2
- Estimated life expectancy > 6 months
- Adequate function of bone marrow, liver and kidney:
o WBC ≥ 2000/μL
o Neutrophils ≥ 1500/μL
o Platelets ≥ 100 × 103/μL
o Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
o AST ≤ 3 × ULN
o ALT ≤ 3 × ULN
o Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN (except in participants with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
o GFR ≥ 15 mL/min without hydronephrosis. In case of hydronephrosis, drainage should be performed prior to inclusion preferably by nephrostomy,
alternatively by ureteral stent placement. Use measured creatinine-clearance or estimated clearance (Cockcroft-Gault formula):
Female CrCl = [(140 - age in years) × weight in kg × 0.85] / [72 x serum creatinine in mg/dL]
Male CrCl = [(140 - age in years) × weight in kg × 1.00] / [72 x serum creatinine in mg/dL]
- Informed consent:
o Participants must have signed and dated an IEC approved written informed consent form in accordance with regulatory and institutional
guidelines. This must be obtained before the performance of any protocol related procedures that are not part of normal participant care.
o Participants must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory tests, and other requirements of the study
- Body weight 35 kg - 160 kg
- Female patients with childbearing potential must have a negative serum pregnancy test prior to start of trial.
- Women of childbearing potential (WOCBP) and men (who are sexually active with WOCBP) must use any contraceptive method with a failure rate of
less than 1% per year (see Appendix 15.7). These patients will be instructed to adhere to contraception for the period between the inclusion into study and surgery (which leads to sterility). Women who are not of childbearing potential (i.e. who are postmenopausal or surgically sterile)
as well as sterile men do not require contraception. If patients do not undergo surgery or in the rare case of fertility preserving cystectomy , effective contraception should be used for at least 5 months following the last dose of Nivolumab. In the latter instance serum pregnancy testing is required in WOCBP at the end of the 5 months. |
- Histologisch gesichertes, lokal fortgeschrittenes Harnblasenkarzinom (cT3/4 cN0/N+ cM0)
o mit mindestens 10% urothelialer Differenzierung (kleinzellige Differenzierung ist nicht zulässig)
o Histologischer Nachweis einer Muskelinvasion in der TUR-B-Probe: ≥ pT2
o Zeichen lokal fortgeschrittener Erkrankung (wenigstens eines der Folgenden muss vorliegen):
-- cT3/4 in Bildgebung (Blasenwandverdickung oder Infiltration von perivesikalem Fettgewebe/angrenzender Organe)
-- Hydronephrose (oder Z. n. Nephrostomie/uretralem Stent aufgrund von Hydronephrose)
-- Pelvine Lymphknoten ≥ 8 mm in kürzester Achse
- Ungeeignetheit für neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie aufgrund eines der folgenden Kriterien: I
o Kreatinine Clearance (gemäß Cockcroft-Gault-Formel) < 60 ml/min
o Gehörverlust ≥ Grad 2 (CTCAE version 4)
o Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 (CTCAE version 4)
o ECOG Performance Status 2
o Herzinsuffizienz NYHA Klasse III oder IV
- Patienten, die geeignet sind für Cisplatin können Studienkandidaten sein, wenn Sie eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nach Aufklärung durch den Prüfer zu den Behandlungsoptionen ablehnen. Die Ablehnung des Patienten muss entsprechend dokumentiert werden.
- Geeignet für radikale Zystektomie
- ECOG 0 – 2
- Lebenserwartung > 6 Monate
- Adäquate Funktion von Knochenmark, Leber und Gerinnung, bestimmt durch Labortests
o Leukozyten ≥ 2000/μl
o Neutrophile ≥ 1500/μl
o Thrombozyten ≥ 100 × 103/μl
o Hämoglobin ≥ 9.0 g/dl
o AST ≤ 3 × ULN
o ALT ≤ 3 × ULN
o Gesamtbilirubin ≤ 1.5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert Syndrom, die Gesamtbilirubin von < 3.0 mg/dl haben können)
o GFR ≥ 15 ml/min ohne Hydronephrose. Bei Hydronephrose sollte vor Einschluss eine Drainage erfolgen, vorzugsweise durch Nephrostomie,
alternativ durch Ureterstent. Bestimmung der GFR durch Messung der Kreatinin-Clearance (CrCl) oder Clearance-Schätzung (Cockcroft-Gault
Formel):
Frauen CrCl = [(140 – Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 0.85] / [72 x Serumkreatinin in mg/dl]
Männer CrCl = [(140 - Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 1.00] / [72 x Serumkreatinin in mg/dl]
- Einwilligungserklärung:
o Teilnehmer müssen eine Einverständniserklärung datiert und unterzeichnet haben, die von der Ethikkommission genehmigt wurde und den
regulatorischen und lokalen Richtlinien entspricht. Dies muss erfolgen, bevor studienspezifische Maßnahmen, die nicht Teil der normalen
Patientenversorgung sind, durchgeführt werden.
o Teilnehmer müssen willens und in der Lage sein, sich an geplante Visiten, den Behandlungsplan, Labortests und andere Anforderungen der Studie
zu halten.
- Körpergewicht von 35 bis 160 kg
- Weibliche Patienten mit Gebärpotential müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest bei Studienstart haben
- Gebärfähige Frauen (Women of childbearing potential=WOCBP) und sexuell aktive Männer ( WOCBP) müssen eine kontrazeptive Methode mit einer Fehlerrate < 1 %/Jahr anwenden (siehe Appendix 15.7). Diese Patienten werden angewiesen, die Kontrazeption anzuwenden für die Zeit zwischen dem Einschluss in die Studie und der Operation (die zu Sterilität führt). Nicht gebärfähige Frauen (z. B. Postemenopause oder Z. n. chirurgischer Sterilisation) und sterile Männer benötigen keine Kontrazeption. Patienten, die keine Operation durchlaufen oder im seltenen Fall einer Fertilitäts-erhaltenden Zystektomie soll eine effektive Kontrazeption für 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumab erfolgen. Im letztgenannten Fall ist ein Serum-Schwangerschaftstest am Ende der 5 Monate für WOCPB erforderlich. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Metastatic disease defined as distant metastasis or suspicious lymph nodes (> 10mm short axis) outside the pelvis (clearly above aortic bifurcation)
using RECIST 1.1 criteria. Enlarged lymph nodes in the pelvis below or at aortic bifurcation are NO exclusion criterion irrespective of size.
- Prior chemotherapy before treatment (not including intravesical chemotherapy) within 5 years before study inclusion
- Prior radiation therapy of the pelvis
- Active, known or suspected autoimmune disease (not including: vitiligo, allergic rhinitis/asthma, type 1 diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to an autoimmune
condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an
external trigger)
- Immunosuppressive treatment with corticosteroids or other drugs within 14 days of study drug administration (not including: inhaled or topical
steroids and adrenal replacement doses are permitted in the absence of active autoimmune disease)
- Experimental therapy or clinical trial at time of inclusion or the previous 4 weeks
- Previous treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell
costimulation or immune checkpoint pathways (not including BCG therapy)
- Any uncontrolled or severe cardiovascular or pulmonary disease determined by the investigator, including i) NYHA functional classification III or IV, congestive heart failure, unstable or poorly controlled angina, uncontrolled hypertension, serious arrhythmia or myocardial infarction in previous 12 months before inclusion;
ii) Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxic.
- End-stage kidney disease defined as GFR < 15ml/min or need for dialysis in absence of hydronephrosis. In case of hydronephrosis, drainage should be
performed prior to inclusion preferably by nephrostomy, alternatively by ureteral stent placement.
- Thromboembolic events like pulmonary embolism or apoplexy in previous 3 months
- Other active tumor disease (not including basal cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix and incidental prostate carcinoma). Tumor is
regarded non active after curative therapy and 5 years of follow up without pathological findings.
- Medium to extended surgery or trauma in the previous 4 weeks (not including transurethral bladder resection, nephrostomy or ureteral stent or
biopsy)
- Uncontrolled and serious somatic or mental illness
- Age < 18 years
- Patient with any significant history of non-compliance to medical regimens or with inability to grant reliable informed consent.
- Patient who has been incarcerated or involuntarily institutionalized by court order or by the authorities [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG].
- Patients who are unable to consent because they do not understand the nature, significance and implications of the clinical trial and therefore cannot
form a rational intention in the light of the facts [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
- Female subjects who are pregnant, breast-feeding or male/female patients of childbearing potential who are not employing an effective method of
birth control (failure rate of less than 1% per year). [Acceptable methods of contraception are: implants, injectable contraceptives, combined oral
contraceptives, intrauterine pessaries (only hormonal devices), sexual abstinence or vasectomy of the partner, see Appendix 15.7].
- Participation in another clinical study with an investigational product during the last 30 days before inclusion or 7 half-lifes of previously used trial medication, whichever is longer.
- Hypersensitivity to Nivolumab or any of it’s excipients.
- Prior organ transplantation
- Positive test result for hepatitis B or C indicating acute or chronic infection.
- Positiv HIV test or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
- Serious or uncontrolled medical disorder or active infection that, in the opinion of the investigator, may increase the risk associated with study participation, study drug administration, or would impair the ability of the patient to receive protocol therapy
- Gastrointestinal disorders, particularly those with high risk of perforation or fistula formation including i) active peptic ulcer disease or active inflammatory bowel disease (incl. ulcerative colitis and Crohn’s disease), diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis during screening and/or ii) history of abdominal fistula or bowel perforation within 6 months prior to first dose of study treatment. |
- Metastasierte Erkrankung definiert als Fernmetastasen oder suspekte Lymphknoten (> 10 mm kurze Achse) außerhalb des Beckens (oberhalb der Aortenbifurkation) gemäß RECIST 1.1 Kriterien. Vergrößerte Lmphknoten im Becken unterhalb oder im Bereich der Aortenbifurkation sind KEIN Ausschlusskriterium unabhängig von der Größe.
- Vorherige Chemotherapie vor der Behandlung (ausgenommen intravesikale Chemotherapie) innerhalb v. 5 Jahren vor Einschluss
- Vorherige Strahlentherapie des Beckens
- Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (ausgenommen: Vitiligo, allergische Rhinitis/Asthma, Typ 1-Diabetes mellitus, Rest-Hypothyreoidismus verursacht durch eine Autoimmunerkrankung, die nur einer Hormonersatztherapie bedarf, Psoriasis, die keiner systemische Behandlung bedarf oder Zustände, die in Abwesenheit eines externen Auslösers nicht zu erwarten sind)
- Immunsuppressive Therapie mit Corticosteroiden oder anderen Medikamenten innerhalb v. 14 Tagen vor Verabreichung der Studienmedikation (ausgenommen: inhalative oder topische Steroide und Nebennierenhormonersatztherapie wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt)
- Experimentelle Therapie oder Studienteilnahme zum Zeitpunkt des Einschlussess oder innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss
- Vorherige Behandlung mit anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- oder anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Medikamenten, die die T-Zell-Costimulation oder Immun-Checkpoint-pathways als Ziel haben (ausgenommen: BCG-Therapie).
- Jegliche unkontrollierte oder schwerwiegende kardiovaskuläre oder pulmonale Erkrankung nach Einschätzung des Prüfers, inklusive i) NYHA funktionale Klasse III oder IV, Herzinsuffizienz, instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie, schwere Arrhythmien oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss; ii) Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Entdeckung und das Managment von Medikamenten-abhängigen Toxizitäten erschwerden könnte.
- Nierenerkrankung im Endstadium, definiert als GFR < 15 ml/min oder Dialysepflicht ohne Hydronephrose. Bei Hydronephrose sollte vor Einschluss eine Drainage erfolgen, vorzugsweise durch Nephrostomie, alternative durch Ureterstent.
- Thromboembolische Ereignisse, z.B. Lungenembolie oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten vor Einschluss
- Andere aktive Tumorerkrankungen (ausgenommen Basaliom der Haut, Carcinoma in situ der Cervix und inzidentielles Prostatakarzinom). Ein Tumor gilt nicht als aktiv nach kurativer Therapie und 5 Jahren Nachsorge ohne pathologische Befunde
- Operation mittleren oder ausgedehnten Ausmaßes oder Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss (ausgenommen transurethrale Resektion der Blase, Nephrostomie, Ureterschiene oder Biopsie)
- Nicht beherrschbare und schwerwiegende somatische oder mentale Erkrankung
- Alter < 18 Jahre
- Patienten mit deutlichen Hinweisen der Incompliance für die Durchführung von medizinischen Maßnahmen oder der Unfähigkeit, ein verlässliches Einverständnis zu erteilen
- Patienten, die inhaftiert oder unfreiwillig per Gericht oder anderer Autoritäten eingewiesen wurden ([§ 40 Abs. 1. S. 3 Nr. 4 AMG]
- Patienten, die unfähig sind, ihr Einverständnis zu erteilen, weil sie nicht das Wesen, die Bedeutung und die Konsequenzen der klinischen Studie erfassen können und die deshalb anhand der Fakten keine rationale Entscheidung treffen können [§ 40 Abs. 1. S. 3. Nr. 3a AMG]
- Schwangere oder stillende Frauen oder gebärfähige Frauen, die keine effektive Methode der Kontrazeption (Fehlerrate Kontrazeption < 1 %/Jahr) anwenden. [Akzeptable Methoden der Kontrazeption sind: Implantate (Spirale), injezierbare Kontrazeptiva, kombinierte orale Kontrazeptiva, intrauterine Pessare (nur Hormonpessare), sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners, siehe Appendix 15.7)
- Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einer Prüfsubstanz in den letzten 30 Tagen vor Einschluss oder 7 Halbzeiten der vorherigen Prüfmedikation, das jeweils längere ist zutreffend.
- Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oderr dessen Inhaltsstoffe
- Vorherige Organtransplantation
- Positives Testergebnis für Hepatitis B oder C, das eine akute oder chronische Infektion anzeigt
- Positiver HIV Test oder AIDS
- Schwerwiegender oder unKontrollierter medizinischer Zustand oder aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfers das Risiko für die Studienteilnahme, die Gabe der Prüfmedikation oder für eine protokollgemäße Therapie des Patienten erhöht.
- Gastrointestinale Erkrankungen, insbesondere solche, die ein hohes Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung haben inkl. i) aktives Magengeschwür oder aktive entzündliche Darmerkrankung (inkl. ulzerative Colitis und Crohn'sche Erkrankung) Divertikulose, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oderr Appendizitis im Screening und/oder ii) Anamnese abdominaler Fistel oder Darmperforation innerhalb 6 Monaten vor 1. Gabe des Studienmedikaments.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of patients with completed treatment consisting of radio-immunotherapy and radical cystectomy at the end of week 15 |
| Rate an Patienten mit abgeschlossener Behandlung bestehend aus Radio-Immuntherapie und radikaler Zystektomie am Ende von Woche 15 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Acute toxicity of preoperative radio-immunotherapy followed by radical cystectomy until 3 months after end of therapy according to CTCAE v4.
Following typical side effects of surgery will be excluded from analysis:
o Paralytic ileus < 10d post-surgery defined as absence of bowel movements, not needing surgical intervention
o Reactive diarrhea < 14d post-surgery
o Bacterial colonization of urine or urinary tract infections < 14d post-surgery which may need antibiotic treatment, but are not systemic (indication
for systemic infection: fever > 38,2°C or sepsis criteria)
o Asymptomatic hydronephrosis without significant serum creatinine elevation < 6 weeks post-surgery
- Rate of immune related toxicities: Immune mediated pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophysitis, adrenal insufficiency, hypo-/hyperthyroidism,
diabetes (type 1), nephritis, immune mediated skin reactions
- Late toxicity during 1 year follow up according to CTCAE v4
- Disease free survival (DFS) defined by local recurrence or distant metastasis or death in R0 resected patients during 1 year follow up starting at the
date of cystectomy
- Time to death by any cause during 1 year follow up (overall survival (OS)) starting at the date of cystectomy
- Radiological overall response rate after radio-immunotherapy before radical cystectomy (complete remission, partial remission, stable disease,
progressive disease)
- ypT0 rate after radical cystectomy
- Surgical margin status after cystectomy (R0/R1/R2) |
- Akute Toxizität der präoperativen Radio-Immuntherapie gefolgt von radikaler Zystektomie bis 3 Monate nach Therapieende nach CTCAE v4 bei
Patienten mit lokal fortgeschrittenem Harnblasenkrebs (cT3/4 cN0/N+ cM0). Von der Analyse ausgeschlossen sind bestimmte typische
Nebenwirkungen der Operation.
- Immun-vermittelte Toxizität: Immun- vermittelte Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Hypo-/Hyperthyroidismus,
Diabetes (Typ 1), Nephritis, Hautreaktionen.
- Späte Toxizität während 1 Jahr Follow-up/Nachbeobachtung gemäß CTCAE v4.
- Krankheitsfreies Überleben definiert als lokales Rezidiv, Fernmetastasen oder Tod im Falle von R0-resezierten Patienten während 1 Jahr follow-up,
beginnend mit dem Zeitpunkt der Zystektomie.
- Zeit bis zum Tod aus anderem Grund während 1 Jahr follow-up (Gesamtüberleben) beginnend mit dem Zeitpunkt der Zystektomie.
- Radiologische Gesamtansprechrate nach der Radio-Immuntherapy (Komplette Remission, partielle Remission, Stable Disease, progressive
Erkrankung)
- ypT0-Rate nach radikaler Zystektomie
- R-Status nach der Operation (R0/R1/R2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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