Clinical Trial Results:
A prospective, single arm, multicenter, phase II-trial to assess safety and efficacy of preoperative RAdiation therapy before radical CystEctomy combined with ImmunoTherapy in locally advanced urothelial carcinoma of the bladder
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2018-001823-38 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
12 Oct 2023
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
10 Aug 2025
|
First version publication date |
10 Aug 2025
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
AB65/18
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03529890 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Technische Universität München, Fakultät für Medizin
|
||
Sponsor organisation address |
Ismaninger Strasse 22, Munich, Germany, 81675
|
||
Public contact |
Prof. Dr. Margitta Retz, Technische Universität München, Fakultät für Medizin, heidrun.rexer@meckevidence.de
|
||
Scientific contact |
Prof. Dr. Margitta Retz, Technische Universität München, Fakultät für Medizin, heidrun.rexer@meckevidence.de
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
08 Jun 2023
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
09 Mar 2023
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
12 Oct 2023
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
Rate of patients with completed treatment consisting of radio-immunotherapy and radical cystectomy at the end of week 15
|
||
Protection of trial subjects |
Standard of Care
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Nov 2018
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 33
|
||
Worldwide total number of subjects |
33
|
||
EEA total number of subjects |
33
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
13
|
||
From 65 to 84 years |
20
|
||
85 years and over |
0
|
||
|
|||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||
Recruitment details |
01-Jan-2019 until 06-Dec-2021 | ||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||
Screening details |
Key eligibility criteria were locally advanced urothelial bladder cancer in patients unfit for or refusing cisplatin-based neoadjuvant therapy. However patients needed to be fit for radical cystectomy. 38 subjects were screened, 33 entered into the trial. Reasons for exclusions were metastatic disease or unresectable disease in baseline imaging | ||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||
Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
|
||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||
|
Arm title
|
Overall Trial | ||||||||||||
Arm description |
As no randomization occured, all subjects are included in this arm. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
|
||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BMS-936558-01
|
||||||||||||
Other name |
|||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||
Dosage and administration details |
Nivolumab 240 mg was given intravenously every two weeks for a total of 4 cycles. A deviation from time frame of ±3 business days per administration was allowed.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall Trial
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Subject analysis sets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The FAS includes all subjects who have received at least one study treatment and have completed a post treatment radiographic response assessment.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Safety Set
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all participating subjects regardless of trial progress
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Overall Trial
|
||
Reporting group description |
As no randomization occured, all subjects are included in this arm. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The FAS includes all subjects who have received at least one study treatment and have completed a post treatment radiographic response assessment.
|
||
Subject analysis set title |
Safety Set
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all participating subjects regardless of trial progress
|
||
|
|||||||||||||
End point title |
Feasibility | ||||||||||||
End point description |
Feasibility is defined as the ratio of subjects with complete treatment (radio-immunotherapy & radical cystectomy) at end of week 15. Complete treatment consists of at least administrations of Nivolumab and at least 23 of 28 radiation fractions.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
15 weeks after study inclusion
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [1] - Analysis was carried out solely in the full analysis Set [2] - Analysis was performed in the FAS |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Feasibility analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
For the primary endpoint, an exact test for single proportions was performed to reject the null hypothesis of ≥22.5% of treatment-related delay in surgery at week 15. If the resulting p-value is less than 5%, the study is considered successful. The analysis of the primary endpoint and efficacy endpoints is based on the Full Analysis Set (FAS).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Overall Trial v Full Analysis Set
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
62
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
< 0.05 | ||||||||||||
Method |
Exact test for single proportions | ||||||||||||
Parameter type |
Proportion | ||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.75 | ||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Disease free survival (DFS) | ||||||||||||
End point description |
Disease free survival (DFS) defined by local recurrence or distant metastasis or death in R0 resected patients during 1 year follow up starting at the date of cystectomy
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
1 year follow up starting at the date of cystectomy
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [3] - R0-resected Patients were included in the analysis |
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
OS | ||||||||||||
End point description |
Time to death by any cause during 1 year follow up (overall survival (OS)) starting at the date of cystectomy
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
1 year follow up (overall survival (OS)) starting at the date of cystectomy
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Radiological overall response rate | |||||||||||||||||||||
End point description |
Radiological overall response rate after radio-immunotherapy before radical cystectomy (complete remission, partial remission, stable disease,
progressive disease)
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
After completion of neoadjuvant treatment prior to cystectomy.
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Pathological Response (ypT0 - Rate) | |||||||||
End point description |
Rate of patients achieving complete pathological response in cystectomy specimen
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
After cystectomy
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Surgical Margin Status | |||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
After Cystectomy
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
|
|||||||||
End point title |
Acute Toxicity of preoperative radio-immunotherapy | ||||||||
End point description |
Acute toxicity of preoperative radio-immunotherapy followed by radical cystectomy until 3 months after end of therapy according to CTCAE v4.
Following typical side effects of surgery will be excluded from analysis:
o Paralytic ileus < 10d post-surgery defined as absence of bowel movements, not needing surgical intervention
o Reactive diarrhea < 14d post-surgery
o Bacterial colonization of urine or urinary tract infections < 14d post-surgery which may need antibiotic treatment, but are not systemic (indication
for systemic infection: fever > 38,2°C or sepsis criteria)
o Asymptomatic hydronephrosis without significant serum creatinine elevation < 6 weeks post-surgery
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
Beginning of treatment until 3 months post radical cystectomy
|
||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Rate of immune related toxicities | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
- Rate of immune related toxicities: Immune mediated pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophysitis, adrenal insufficiency, hypo-/hyperthyroidism, diabetes (type 1), nephritis, immune mediated skin reactions
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Complete trial participation timeframe.
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||
End point title |
Late toxicity | ||||||||
End point description |
|||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
1 year follow-up following radical cystectomy
|
||||||||
|
|||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
01.01.2019 - 09.03.2023
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
CTCTAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety Set
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
All patients entered into the trial. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
26 Nov 2018 |
Clarifications and amendments to protocol and ICF during the approval process per request of EC and PEI. Approval of the Amendment in concurrence with initial protocol approval. |
||
25 Jan 2019 |
Clarifications and amendments to protocol and ICF during the approval process per request of EC and PEI prior to start of recruitment. |
||
20 Sep 2019 |
- Corrections and clarifications regarding deviation time of visits and radiological disease-assessments were implemented.
- The timepoint for the planned interim safety analysis was clarified to account for speedy recruitment.
- Several typing errors were corrected throughout the protocol.
- Changes to the SmPC were implemented in the ICF |
||
26 Nov 2019 |
- A change of radiation dose constraints was implemented after independent safety monitoring identified a possible link between patients suffering from insufficiency of the ileo-ileal anastomosis and a higher radiation dose to the small bowel. The tolerated radiation dose to the small bowel was reduced in response.
- An additional planned interim safety analysis to review the impact of the changes made in this amendment was implemented after completion of radio-immunotherapy in patient no. 22.
- A version change of the SmPC was implemented in the protocol. |
||
24 Feb 2021 |
- Planned study duration was prolonged to account for slowed recruitment due to the covid pandemic.
- Exclusion criterion regarding prior administration of chemotherapy was clarified
- Inclusion criterion regarding eligibility for radical cystectomy was clarified to account for curative intention
- Changes to the SmPC were implemented in the ICF |
||
03 Jan 2022 |
- Changes to the SmPC were implemented in the ICF |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
