E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diagnosis of growth hormone deficiency in pediatric subjects |
Diagnosi di deficienza dell'ormone della crescita in soggetti pediatrici |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Suspect of lacking growth hormone in children |
Sospetta mancanza dell'ormone della crescita nei bambini |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10073227 |
E.1.2 | Term | Growth hormone stimulation test |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To determine the diagnostic efficacy of macimorelin in diagnosing suspected growth hormone deficiency (GHD) in pediatric subjects assuming the outcome of GHD status adjudication by the external adjudication committee as the "true" GHD status. |
• Determinare l’efficacia diagnostica della macimorelina nella diagnosi di sospetto GHD in soggetti pediatrici, ipotizzando l’esito della validazione dello stato di GHD da parte del comitato di validazione esterno come stato di GHD “vero”. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the agreement of the macimorelin growth hormone stimulation test (GHST) with the outcome of arginine and clonidine GHSTs used in the growth hormone deficiency (GHD) diagnosis in pediatric subjects with suspected GHD; • To investigate the pharmacodynamics (PD) of macimorelin measured by growth hormone (GH) release and time of the peak concentration; • To investigate the pharmacokinetics (PK) of macimorelin measured by macimorelin concentration; • To investigate test-retest reliability; • To investigate the safety and tolerability of macimorelin as a GHST. • To investigate on the difference in time parents took off work for macimorelin GHST compared to the standard GHSTs |
• Valutare la concordanza tra il GHST con macimorelina e l’esito dei GHST con arginina e clonidina utilizzati nella diagnosi di GHD in soggetti pediatrici con sospetto GHD; • Studiare la farmacodinamica (PD) della macimorelina misurata mediante il rilascio dell’ormone della crescita (GH) e il momento della concentrazione di picco; • Studiare la farmacocinetica (PK) della macimorelina misurata in base alla sua concentrazione; • Studiare l’affidabilità del test-retest; • Valutare la sicurezza e la tollerabilità della macimorelina come GHST. • Valutare la differenza in termini di tempo che i genitori devono prendere come permessi a lavoro per macimorelina GHST rispetto alla GHST standard. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible to be included in the trial only if all of the following criteria apply: 1. Informed consent of subject, parent(s) or legally acceptable representative (LAR) of subject and child assent, if appropriate, must be obtained before any trial-related activities. Trial-related activities are any procedures that are carried out as part of the trial, including activities to determine suitability for the trial. 2. Male and female pediatric subjects from 2 to less than 18 years of age at the time of signing informed consent. - A minimum body weight of 10 kg for a subject is to be respected, to ensure the safety of blood sampling procedures due to the blood volumes required to be taken. 3. Indication for the performance of growth hormone stimulation test. 4. Presence of a height measurement minimum 6 and maximum 18 months prior to screening. |
I soggetti sono idonei ad essere inclusi nella sperimentazione solo se soddisfano tutti i seguenti criteri: 1. Il consenso informato del soggetto, del genitore (o dei genitori) o del rappresentante legalmente autorizzato (LAR) del soggetto e l’assenso del minore, se del caso, devono essere acquisiti prima di qualsiasi attività correlata alla sperimentazione. Per attività correlate alla sperimentazione si intendono tutte le procedure mediche eseguite nell’ambito della sperimentazione, comprese le attività volte a determinare l’idoneità a parteciparvi. 2. Soggetti pediatrici di sesso maschile e femminile di età compresa tra 2 e meno di 18 anni al momento della firma del consenso informato. - Si deve rispettare un peso corporeo minimo di 10 kg per ogni soggetto, per garantire la sicurezza delle procedure di prelievo di sangue a causa dei volumi di sangue da prelevare. 3. Indicazione per l’esecuzione del test di stimolazione dell’ormone della crescita. 4. Presenza di una misurazione dell’altezza al minimo 6 e al massimo 18 mesi prima dello screening. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are excluded from the trial if any of the following criteria apply:
Lack of suitability for the trial: 1. Established diagnosis of a disease that is sufficient to explain growth deficiency or metabolic disorders that are also associated with short stature (e.g., Turner syndrome, skeletal dysplasia's, celiac disease, etc.). 2. Ongoing growth hormone therapy. 3. Presence of hypothyroidism and/or adrenal insufficiency without adequate and stable replacement therapy treatment for at least 30 days prior to first GHST. 4. Treatment with drugs directly affecting the pituitary secretion of somatotropin (e.g., somatostatin analogues, clonidine, levodopa and dopamine agonists) or provoking the release of somatostatin (antimuscarinic agents e.g., atropine). 5. Medical history of ongoing clinically symptomatic psychiatric disorders. 6. 2nd or 3rd degree atrioventricular-block, prolongation of the QRS complex over 120 milliseconds, prolongation of the QTc interval over 450milliseconds, or any other clinically significant abnormal electrocardiogram results at the V2 pre-dose ECG as judged by the investigator. 7. Previous participation in this trial. Participation is defined as signed informed consent. 8. Participation in any clinical trial of an approved or non-approved investigational medicinal product within 30 days before screening.
Safety concerns: 9. Known or suspected hypersensitivity to trial product(s) or related products; 10. Any disorder, which in the investigator's opinion might jeopardize subject's safety or compliance with the protocol. 11. Concomitant treatment with any drugs that might prolong QT/QTc. Note: A subject who receives such treatment will not be a candidate for this study, if his/her condition does not allow for a treatment-free periodof at least 5 elimination half-lives of the drug that might prolong QT/QTcbefore the GHST; 12. Elevation of laboratory parameters indicating hepatic or renal dysfunction or damage (AST, ALT, GGT > 2.5 x ULN; creatinine or bilirubin > 1.5x ULN); 13. Current active malignancy other than non-melanoma skin cancer; 14. Female of child-bearing potential and not using an adequate contraceptive method (adequate contraceptive measures as required by local regulation or practice). 15. Male of reproductive age who or whose partner(s) is not using an adequate contraceptive method (adequate contraceptive measures as required by local regulation or practice).
Administrative reasons: 16. Lack of ability or willingness to give informed consent by the subject and/or his/her legal representative; 17. Anticipated non-availability for trial visits/procedures. |
I soggetti sono esclusi dalla sperimentazione se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Mancata idoneità alla sperimentazione: 1. Diagnosi conclamata di malattia sufficiente a spiegare deficit della crescita o disturbi metabolici anch’essi associati a bassa statura (per es. sindrome di Turner, displasia scheletrica, celiachia, ecc.). 2. Terapia in corso con ormone della crescita. 3. Presenza di ipotiroidismo e/o insufficienza surrenalica senza terapia sostitutiva adeguata e stabile per almeno 30 giorni prima del primo GHST. 4. Trattamento con farmaci che influiscono direttamente sulla secrezione pituitaria di somatotropina (per es. analoghi della somatostatina, clonidina, levodopa e agonisti della dopamina) o che stimolano il rilascio di somatostatina (agenti antimuscarinici, per es. atropina). 5. Anamnesi medica di continui disturbi psichiatrici clinicamente sintomatici 6. Blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado, prolungamento del complesso QRS nell’arco di 120 millisecondi, prolungamento dell’intervallo QTc nell’arco di 450 millisecondi o qualsiasi altro risultato anomalo clinicamente significativo all’elettrocardiogramma (ECG) pre-dose alla V2 a giudizio dello sperimentatore. 7. Precedente partecipazione a questa sperimentazione. La partecipazione è definita come consenso informato firmato. 8. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di un prodotto medicinale sperimentale approvato o non approvato nei 30 giorni precedenti allo screening.
Questioni di sicurezza: 9. Ipersensibilità nota o sospetta al/i prodotto/i sperimentale/i o ai prodotti correlati; 10. Qualsiasi disturbo che, stando all’opinione dello sperimentatore, potrebbe minacciare la sicurezza del soggetto o la conformità al protocollo. 11. Trattamento concomitante con qualsiasi farmaco che potrebbe prolungare il tratto QT/QTc Nota: Un soggetto sottoposto a tale trattamento non potrà candidarsi per questo studio se la sua condizione non consente un periodo senza trattamento pari ad almeno 5 emivite di eliminazione del farmaco, che potrebbero prolungare il tratto QT/QTc prima del GHST; 12. Aumento dei parametri di laboratorio che indicano disfunzione o danno epatico o renale (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], gamma glutamil transpeptidasi [GGT] > 2,5 x limite superiore alla norma [ULN]; creatinina o bilirubina > 1,5 x ULN); 13. Attuale neoplasia maligna attiva diversa da tumore della pelle non melanoma; 14. Soggetto di sesso femminile in età fertile che non utilizzi un metodo contraccettivo adeguato (misure contraccettive adeguate come richiesto dalla normativa o dalla pratica locale). 15. Soggetti di sesso maschile in età riproduttiva che, o la/le cui partner, non stia utilizzando un metodo contraccettivo adeguato (misure contraccettive adeguate come richiesto dalla normativa o dalla pratica locale).
Motivi amministrativi: 16. Incapacità o mancata volontà di fornire il consenso informato da parte del soggetto e/o del suo rappresentante legale; 17. Mancata disponibilità prevista per le visite/procedure della sperimentazione. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Area under the Receiver Operator Characteristic curve (ROC AUC) based on GH concentration during growth hormone stimulation test (GHST) following macimorelin administration. |
Area sotto la curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC AUC) in base alla concentrazione di GH durante il GHST in seguito alla somministrazione della macimorelina. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Derived from Cmax GH measurements collected in the time frame from 0 to 90 minutes after initial macimorelin GHST (visit 2 (day 0)) and GH adjudication status performed by the adjudication committee after visit 4 (between day 11 and day 58)). |
Ricavato dalla misurazione Cmax GH raccolto nel lasso di tempo da 0 a 90 minuti dopo la somministrazione iniziale di Macimorelina GHST (visita 2 (giorno 0)) e lo stato di assegnazione di GH svolto dalla commissione di assegnazione alla visita 4 (tra il giorno 11 e il giorno 58)) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
CONFIRMATORY SECONDARY ENDPOINTS • Sensitivity for the macimorelin GHST • Specificity for the macimorelin GHST • Overall agreement between the outcome of the macimorelin GHST and the combined outcome from the 2 standard GHSTs
SUPPORTIVE SECONDARY ENDPOINTS • Overall agreement between the outcome of the macimorelin GHST and the outcome from each of the 2 standard GHSTs • Negative predictive value (NPV) and positive predictive value (PPV) forthe macimorelin GHST • Positive agreement and negative agreement between the outcome of the macimorelin GHST and the 2 standard GHSTs • Overall agreement between the outcome of the first macimorelin GHSTand the second macimorelin GHST
PHARMACOKINETICS (PK) Based on concentration-time profiles of macimorelin: Cmax, Tmax.
PHARMACODYNAMICS (PD) Based on concentration-time profiles of GH: Cmax GH, Tmax GH. |
ENDPOINT SECONDARI DI CONFERMA • Sensibilità per il GHST con macimorelina • Specificità per il GHST con macimorelina • Concordanza complessiva tra l’esito del GHST con macimorelina e l’esito combinato dei 2 GHST standard
ENDPOINT SECONDARI GIUSTIFICATIVI • Concordanza complessiva tra l’esito del GHST con macimorelina e l’esito di ciascuno dei 2 GHST standard • Valore predittivo negativo (NPV) e valore predittivo positivo (PPV) per il GHST con macimorelina • Concordanza positiva e concordanza negativa tra l’esito del GHST con macimorelina e i 2 GHST standard • Concordanza complessiva tra l’esito del primo GHST con macimorelina e il secondo GHST con macimorelina
FARMACOCINETICA Si basa sui profili di concentrazione-tempo della macimorelina: Cmax, Tmax.
FARMACODINAMICA Si basa sui profili di concentrazione-tempo di GH: Cmax GH, Tmax GH. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Sensitivity and Specificity, NPV and PPV for macimorelin GHST: Cmax GH measurements collected in the time frame from 0 to 90 minutes after initial macimorelin GHST (visit 2 (day 0)) and GH adjudication status performed by the adjudication committee after visit 4 (between day 11 and day 58)). Overall, Positive and Negative agreement between macimorelin GHST and the 2 standard GHSTs: Visit 4 (between day 11 and day 58) Overall agreement between first and second macimorelin GHST: Visit 5 (between day 19 and day 87) PK, PD: Cmax and Tmax from 0 to 90 min after a single dose of macimorelin exposure Visit 2 (day 0) |
Sensibilità e specificità, NPV e PPV per macimorelina GHST: misurazioni di Cmax GH raccolte nell'intervallo di tempo da 0 a 90 minuti dopo la macimorelin GHST iniziale (visita 2 (giorno 0)) e stato di aggiudicazione GH eseguito dal comitato di aggiudicazione dopo la visita 4 (tra il giorno 11 e il giorno 58)). Nel complesso, accordo positivo e negativo tra macimorelin GHST e i 2 GHST standard: visita 4 (tra il giorno 11 e il giorno 58) Accordo complessivo tra la prima e la seconda GHST di macimorelin: visita 5 (tra il giorno 19 e il giorno 87) PK, PD: Cmax e Tmax da 0 a 90 min dopo una singola dose di esposizione a macimorelin visita 2 (giorno 0) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Georgia |
Russian Federation |
Serbia |
Ukraine |
United States |
Germany |
Italy |
Poland |
Romania |
Slovenia |
United Kingdom |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last-Subject-Last-Visit (LSLV) |
Last-Subject-Last-Visit (LSLV) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |