| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intestinal acute graft-versus-host disease (aGvHD) |
| Enfermedad injerto contra huésped aguda gastrointestinal (EICH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Graft-versus-host disease (GvHD) is a medical complication following the receipt of transplanted tissue from a genetically different person. |
| La enfermedad injerto contra huésped aguda gastrointestinal (EICH) es una complicación médica subsecuente al trasplante de tejido de una persona geneticamente diferente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of vedolizumab in a combination with background aGvHD prophylaxis regimen compared to placebo and background aGvHD prophylaxis regimen on intestinal aGvHD-free survival by Day +180 in subjects who receive allo-HSCT as treatment for a hematologic malignancy or myeloproliferative disorder. |
| Evaluar la eficacia y la seguridad de vedolizumab junto con un tratamiento profiláctico previo para la EICH aguda frente a placebo y tratamiento profiláctico previo para la EICH aguda en relación a la supervivencia sin EICH aguda gastrointestinal en el Día +180 de los sujetos sometidos a TACMH para el tratamiento de neoplasias hematológicas malignas o trastornos mieloproliferativos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on intestinal aGvHD free, relapse-free (free of underlying malignancy) survival by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on Grade C-D aGvHD free (any organ involvement) survival by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on nonrelapse mortality (NRM) in subjects by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on OS by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on Grade B-D aGvHD-free (any organ involvement) survival by Day +180. |
Evaluar el efecto del vedolizumab frente a placebo sobre la supervivencia sin EICH aguda gastrointestinal y sin recaída (sin la neoplasia maligna preexistente) en el Día +180.
• Evaluar el efecto del vedolizumab comparado con placebo sobre la supervivencia sin EICH aguda de grado C-D (cualquier órgano afectado) en el Día +180.
• Evaluar el efecto de vedolizumab en comparación con placebo sobre la mortalidad sin recaída (MSR) en el Día +180.
• Evaluar el efecto de vedolizumab en comparación con placebo sobre la supervivencia global en el Día +180.
• Evaluar el efecto del vedolizumab comparado con placebo sobre la supervivencia sin EICH aguda de grado B-D (cualquier órgano afectado) en el Día +180. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject or, when applicable, the subject’s legally acceptable representative voluntarily signs and dates a written, informed consent form (ICF) and any required privacy authorization before performance of any study-related procedures not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to future medical care.
2. Male or female subjects ≥18 years of age.
3. Subjects must undergo 8 of 8 or 7 of 8 HLA-matched (antigen at HLA A, -B, and -C, and allelic at HLA-DRB1) unrelated hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from either peripheral blood or bone marrow stem cells for a hematologic malignancy or myeloproliferative disorder.
4. Subjects for whom a myeloablative conditioning or RIC is planned.
5. Allo-HSCT eligible (meeting institutional criteria)-subjects planned medical care should include aGvHD prophylaxis with a combination of CNI (CYS or TAC) and MTX or CNI and MMF. With the exception of ATG (ATG-F or thymoglobulin), all other therapies, approved or investigational, for GvHD prophylaxis are excluded.
6. Status of the primary disease as follows:
a. Subjects with acute leukemia or chronic myelogenous leukemia: no circulating blasts and <5% blasts in the bone marrow and minimal residual disease-negative, as per institutional practice.
b. Subjects with myelodysplasia: no circulating blasts and <10% blasts in the bone marrow.
c. Subjects with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma with chemosensitive disease at the time of transplantation (partial or complete response to last salvage therapy).
d. Subjects with other nonHodgkin or Hodgkin lymphoma with a response to last salvage therapy or chemo-sensitive disease per institutional standards at the time of transplantation.
e. For subjects with myelofibrosis and other myeloproliferative disorders: <5% blasts in the blood and bone marrow.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤2.
8. Sufficient cognitive ability to reliably complete the PML checklist at baseline.
9. Female subjects who are:
• Postmenopausal for at least 1 year before signing of the informed consent, OR
• Surgically sterile, OR
• If they are of childbearing potential, agree to practice 1 highly effective method of contraception and 1 additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 18 weeks after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
Male subjects, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
• Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 18 weeks after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
10. Suitable venous access for the study-required blood sampling, including PK sampling. |
1. El sujeto o, cuando corresponda, su representante legalmente autorizado firma y fecha por propia voluntad un formulario de consentimiento informado (FCI) y las autorizaciones de confidencialidad necesarias antes de realizar un procedimiento de investigación no incluido en los cuidados médicos habituales siendo consciente de que en cualquier momento puede retirar su consentimiento sin que ello afecte a sus cuidados médicos futuros.
2. Hombres o mujeres ≥18 años de edad.
3. En caso de neoplasia hematológica maligna o trastorno mieloproliferativo, los sujetos deben someterse a un trasplante de células madres hematopoyéticas de donantes sin parentesco con compatibilidad HLA 8 de 8 o 7 de 8 (antigénica en HLA-A, -B y -C así como alélica en HLA-DRB1), de células madre procedentes de sangre periférica o de médula ósea.
4. Sujetos con un acondicionamiento mieloablativo o acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) programado.
5. Los cuidados médicos para los pacientes aptos para trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), es decir, que cumplen los criterios del centro, serán una profilaxis para la EICH aguda junto con un tratamiento combinado con ICN (CYS o TAC) y MTX o ICN y MMF. Salvo la ATG (ATG-F o timoglobulina), se excluyen todos los tratamientos, aprobados o en fase de investigación, para la profilaxis de la EICH aguda.
6. Estado de la enfermedad primaria:
a) Sujetos con leucemia aguda o leucemia mielógena crónica: blastos no circulantes y <5% de blastos en la médula ósea y enfermedad mínima residual negativa, según la práctica del centro.
b) Sujetos con mielodisplasia: blastos no circulantes y <10% de blastos en la médula ósea.
c) Sujetos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño con enfermedad quimiosensible en el momento del trasplante (respuesta parcial o completa a la última terapia de salvamento).
d) Sujetos con otro tipo de linfoma no Hodgkin o linfoma de Hodgkin con respuesta a la última terapia de salvamento o enfermedad quimiosensible en el momento del trasplante, según los criterios del centro.
e) Para los sujetos con mielofibrosis y otros trastornos mieloproliferativos: <5% de blastos en sangre y médula ósea.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este, ECOG) de ≤2 (Apéndice E).
8. Capacidad cognitiva suficiente para completar la lista de verificación de la LMP en el periodo inicial.
9. Mujeres:
• posmenopáusicas desde al menos 1 año antes de la firma del consentimiento informado O
• sometidas a esterilización quirúrgica O
• en edad fértil, que acepten utilizar un método anticonceptivo de eficacia alta junto con un método de barrera eficaz, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 18 semanas después de recibir la última dosis de la medicación del estudio O
• que acepten practicar la abstinencia real cuando se ajusta a su estilo de vida habitual y preferido. (La abstinencia periódica [p. ej., los métodos de calendario, ovulación, síntomas y temperatura y postovulación], la marcha atrás, el uso exclusivo de espermicidas y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. El preservativo femenino y el masculino no deben utilizarse simultáneamente).
Varones, incluso sometidos a esterilización quirúrgica, es decir, después de una vasectomía, que:
• acepten utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el periodo de tratamiento del estudio y las 18 semanas después de recibir la última dosis de medicación del estudio O
• acepten practicar la abstinencia real cuando se ajusta a su estilo de vida habitual y preferido. (La abstinencia periódica [p. ej., los métodos de calendario, ovulación, síntomas y temperatura y postovulación], la marcha atrás, el uso exclusivo de espermicidas y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. El preservativo femenino y el masculino no deben utilizarse simultáneamente).
10. Presentar un acceso venoso adecuado para la extracción de las muestras de sangre necesarias en el estudio como la muestra para PK. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior allo- or autologous HSCT.
2. Planned umbilical cord blood transplant or planned to receive posttransplant cyclophosphamide, in vivo or ex vivo T-cell depleted hematopoietic stem cells (HSCs) with the exception of ATG (ATG-F or thymoglobulin).
3. Planned allo-HSCT for nonmalignant hematological disorders (eg, aplastic anemia, sickle cell anemia, thalassemias, Fanconi anemia or immunodeficiency).
4. Known active cerebral/meningeal disease (including central nervous system involvement of the primary disease), or signs or symptoms of PML, any history of PML, or a positive PML subjective checklist before the administration of study drug on Day -1.
5. Evidence of encephalopathy at screening.
6. History of any major neurological disorder, including stroke, multiple sclerosis, brain tumor, or neurodegenerative disease.
7. Prior or current therapy with α4 and/or β7 integrin inhibitors (including, but not limited to natalizumab, etrolizumab, AMG-181), MAdCAM-1-antibodies, anti-CD11a mAb (eg, efalizumab) or rituximab within 60 days or 5 half-lives, whichever is longer from randomization.
8. Prior known exposure of the transplant recipient to vedolizumab.
9. Any serious medical or psychiatric condition that could, in the investigator or medical monitor’s opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol.
10. Any unstable or uncontrolled cardiovascular, pulmonary, hepatic, renal, GI, genitourinary, coagulation, immunological, endocrine/metabolic, neurologic or other medical disorder not related to the subject’s primary disease that, in the opinion of the investigator, would confound the study results or compromise subject safety.
11. Clinically active systemic infection during screening.
12. Clinically active cytomegalovirus (CMV) colitis during screening.
13. Clinically active Clostridium difficile infection or other intestinal pathogen during screening.
14. Active or latent tubercolosis (TB), regardless of treatment history, as evidence by any of the following: history of TB, OR positive QuantiFERON test or 2 successive indeterminate QuantiFERON tests, OR a tuberculin skin test reaction ≥10 mm (≥5 mm in subjects receiving the equivalent of >15 mg/day prednisone).
15. Chronic hepatitis B (hepatitis B surface antigen positive, or positive for both hepatitis B surface antibody and hepatitis B core antibody but negative for hepatitis B surface antigen) or hepatitis C infection (evident by viral replication by polymerase chain reaction).
16. History of human immunodeficiency virus (HIV) positive test.
17. Treatment with anti-T-cells antibody such as alemtuzumab (anti-CD52), excluding ATG (ATG-F or thymoglobulin), within 4 months before the first dose of study drug on Day -1.
18. Treatment with any live vaccinations within 30 days before randomization.
19. If female, the subject is pregnant, lactating or breastfeeding, or intending to become pregnant before, during or within 18 weeks after participating in this study, or intending to donate ova during such time period.
20. If male, the subject intends to donate sperm during the course of this study or for 18 weeks thereafter.
21. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before the first dose of study drug or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Subjects with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection. |
1. Haber sido sometido anteriormente a un TCMH alogénico o autólogo.
2. Estar programado para trasplante de sangre de cordón umbilical o para recibir ciclofosfamida postrasplante, células madre hematopoyéticas con reducción de linfocitos T in vivo o ex vivo, excepto la ATG (ATG-F o timoglobulina).
3. Tener un TCMH alogénico programado para trastornos hematológicos benignos (p. ej.: anemia aplásica, anemia de células falciformes, talasemias, anemia de Fanconi o inmunodeficiencia).
4. Presentar enfermedad meníngea/cerebral activa conocida (incluido afectación del sistema nervioso central de la enfermedad primaria) o signos o síntomas de LMP, antecedentes de LMP o un resultado positivo en la lista de verificación subjetiva para la LMP antes de la administración de la medicación del estudio el Día -1.
5. Presentar indicios de encefalopatía en la selección.
6. Tener antecedentes de trastorno neurológico grave como derrame cerebral, esclerosis múltiple, tumor cerebral o enfermedad degenerativa.
7. Haber recibido o recibir tratamiento con inhibidores de la integrina 4 y/o 7 (entre otros, natalizumab, etrolizumab y AMG-181), anticuerpos MAdCAM-1, anticuerpo monoclonal anti-CD11 (p. ej.: efalizumab) o rituximab en los 60 días o 5 semividas, el periodo que resulte más largo, previos a la aleatorización.
8. El receptor del trasplante haya estado expuesto previamente a vedolizumab.
9. Presentar cualquier otra afección médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador o del monitor médico, pueda interferir con la cumplimentación del tratamiento según este protocolo.
10. Padecer cualquier enfermedad no controlada o inestable de tipo cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, gastrointestinal, genitourinaria, de coagulación, inmunológica, endocrina/metabólica, neurológica u otra afección clínica no relacionada con la enfermedad primaria del sujeto que, según el investigador, pueda alterar los resultados del estudio o reducir la seguridad del sujeto.
11. Presentar una infección sistémica clínicamente activa durante la selección.
12. Presentar colitis por citomegalovirus (CMV) clínicamente activa durante la selección.
13. Presentar infección por Clostridium difficile u otro patógeno intestinal clínicamente activa durante la selección.
14. Presentar tuberculosis (TB) latente o activa, independientemente del tratamiento recibido previamente, evidenciada por: antecedentes de TB O prueba QuantiFERON positiva o 2 pruebas QuantiFERON sucesivas de resultado indeterminado O reacción a la prueba cutánea de la tuberculina 10 mm (5 mm en sujetos que reciben el equivalente de >15 mg/día de prednisona).
15. Padecer hepatitis B crónica (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o resultado positivo tanto para el anticuerpo antiantígeno de superficie de la hepatitis B como para el antígeno nuclear de la hepatitis B pero negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B) o hepatitis C (diagnosticada mediante replicación vírica a través de la reacción en cadena de la polimerasa).
16. Haber obtenido previamente un resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Recibir tratamiento con anticuerpos frente a linfocitos T como alemtuzumab (anti-CD52), con excepción de la ATG (ATG-F o timoglobulina), en los 4 meses previos a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio en el Día -1.
18. Recibir tratamiento con cualquier vacuna viva en los 30 días anteriores a la aleatorización.
19. Si la paciente está embarazada, en periodo de lactancia o dando el pecho o si prevé quedarse embarazada antes, durante o en las 18 semanas después de participar en el estudio o si prevé donar óvulos durante este periodo.
20. En el caso de los hombres, si prevé donar semen durante el estudio o las 18 semanas posteriores a él.
21. Haber sido diagnosticado o recibir tratamiento para otra malignidad en los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis de medicación del estudio o haber sido diagnosticado previamente de otra malignidad y con algún indicio de enfermedad residual. Los sujetos con cáncer de piel de tipo no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is intestinal aGvHD-free survival by Day +180 after allo HSCT. Intestinal aGvHD is defined as Stage 1-4 intestinal involvement per Acute Graft versus-Host Disease Clinical Stage criteria. |
| El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de EICH intestinal en el día +180 después de TACMH. EICH intestinal se define como implicación intestinal en grado 1-4 según criterios clínicos de EICH aguda. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Intestinal aGvHD-free and relapse-free (of the underlying malignancy) survival by Day +180.
• Stage 2-4 aGvHD-free (any organ involvement) survival by Day +180.
• NRM by Day +180.
• OS by Day +180.
• Grade B-D aGvHD-free (any organ involvement) survival by Day +180. |
-Supervivencia sin EICH aguda gastrointestinal y sin recaída (de malignidad preexistente) en el Día +180.
-Supervivencia sin EICH aguda de grado 2-4 (cualquier órgano afectado) en el Día +180
-MSR en el Día +180
-Supervivencia global en el Día +180
-Supervivencia sin EICH aguda de grado B-D (cualquier órgano afectado) en el Día +180. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity
Tolerability |
Immunogenicidad
Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final visit (end-of-study) will be performed 12 months after allo-HSCT. Subjects who discontinue study drug treatment will complete an early termination (ET) visit upon discontinuation and a final visit 12 months after allo-HSCT. |
| La visita final (find de estudio) se realizará 12 meses después del trasplante alógenico de células madres hematopoyéticas. Los sujetos de discontinuen el tratamiento con la medicación en estudio completarán una visita de finalización prepatura tras la discontinuación y una visita final 12 tras el trasplante alógenico de células madres hematopoyéticas. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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