| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intestinal acute graft-versus-host disease (aGvHD) |
| Malattia da trapianto contro l’ospite acuta (aGvHD) intestinale |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Graft-versus-host disease (GvHD) is a medical complication following the receipt of transplanted tissue from a genetically different person. |
| La malattia da trapianto contro l’ospite (GvHD) è una complicanza medica a seguito della ricezione di tessuto trapiantato da una persona geneticamente diversa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of vedolizumab in a combination with background aGvHD prophylaxis regimen compared to placebo and background aGvHD prophylaxis regimen on intestinal aGvHD-free survival by Day +180 in subjects who receive allo-HSCT as treatment for a hematologic malignancy or myeloproliferative disorder. |
| Valutare l’efficacia di vedolizumab in combinazione con un regime profilattico di base per l’aGvHD rispetto al placebo e al regime profilattico di base per l’aGvHD sulla sopravvivenza libera da aGvHD intestinale entro il Giorno +180 in soggetti sottoposti ad allo-HSCT come trattamento per tumore maligno ematologico o disturbo mieloproliferativo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety Objective:
To evaluate the safety of vedolizumab when added to background aGvHD
prophylaxis regimen compared to placebo and background aGvHD
prophylaxis regimen.
Secondary Objectives:
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on intestinal aGvHD free, relapse-free (free of underlying malignancy) survival by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on Grade C-D aGvHD free (any organ involvement) survival by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on nonrelapse mortality (NRM) in subjects by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on OS by Day +180.
• To evaluate the effect of vedolizumab compared to placebo on Grade B-D aGvHD-free (any organ involvement) survival by Day +180. |
Obiettivo di sicurezza:
Valutare la sicurezza di vedolizumab in aggiunta a un regime profilattico di base per
l’aGvHD rispetto al placebo e al regime profilattico di base per l’aGvHD.
• Valutare l’effetto di vedolizumab rispetto al placebo sulla sopravvivenza libera da aGvHD intestinale, libera da recidiva (libera da tumore maligno sottostante) entro il Giorno +180.
• Valutare l’effetto di vedolizumab rispetto al placebo sulla sopravvivenza libera da aGvHD di Grado C-D (con coinvolgimento di qualsiasi organo) entro il Giorno +180.
• Valutare l’effetto di vedolizumab rispetto al placebo sulla mortalità senza recidiva (NRM) nei soggetti entro il Giorno +180.
• Valutare l’effetto di vedolizumab rispetto al placebo sulla sopravvivenza complessiva entro il Giorno +180.
• Valutare l’effetto di vedolizumab rispetto al placebo sulla sopravvivenza libera da aGvHD di Grado B-D (con coinvolgimento di qualsiasi organo) entro il Giorno +180. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject or, when applicable, the subject's legally acceptable representative voluntarily signs and dates a written, informed consent form (ICF) and any required privacy authorization before performance of any study-related procedures not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any
time without prejudice to future medical care.
2. Male or female subjects >18 years of age.
3. Subjects must undergo DNA-based HLA matching and be 8 of 8 or 7 of
8 HLA-matched (single allele or antigen mismatch at HLA-A, -B, and -C,
and HLA-DRB1 is allowable) unrelated hematopoietic stem cell
transplantation (HSCT) from either peripheral blood or bone
marrow stem cells for a hematologic malignancy or myeloproliferative
disorder. Subjects should follow local practice for additional HLA-match,
for example France, 9/10 or 10/10 HLA match.
4. Subjects for whom a myeloablative conditioning or RIC is planned.
5. Allo-HSCT eligible (meeting institutional criteria)-subjects planned medical care should include aGvHD prophylaxis with a combination of CNI (CYS or TAC) and MTX or CNI and MMF. With the exception of ATG (ATG-F or thymoglobulin), all other therapies, approved or investigational, for GvHD prophylaxis are excluded.
6. Status of the primary disease as follows:
a. Subjects with acute leukemia or chronic myelogenous leukemia: no
circulating blasts and <5% blasts in the bone marrow.
b. Subjects with myelodysplasia: no circulating blasts and <10% blasts in the bone marrow.
c. Subjects with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma with chemosensitive disease at the time of transplantation (partial or complete response to last salvage therapy).
d. Subjects with other nonHodgkin or Hodgkin lymphoma with a response to last salvage therapy or chemo-sensitive disease per institutional standards at the time of transplantation.
e. For subjects with myelofibrosis and other myeloproliferative disorders: <5% blasts in the blood and bone marrow.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of < 2 (Appendix E).
8. Sufficient cognitive ability to reliably complete the PML checklist at baseline.
9. Female subjects who are:
• Postmenopausal for at least 1 year before signing of the informed consent, OR
• Surgically sterile, OR
• If they are of childbearing potential, must use a highly effective
method of contraception during the study and through 18 weeks after
the last dose of study drug, OR
• If they are of childbearing potential, agree to practice 1 highly effective method of contraception and 1 additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 18 weeks after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should
not be used together.)
Male subjects, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
• Agree to practice an acceptable effective barrier method of contraception during the entire study treatment period and through 18 weeks after the last dose of study drug, OR
• Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods], withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should
not be used together.)
etc... |
1. Il sogg o, se pertinente, il RL del sogg firma e data personalmente un modulo di consenso informato (ICF) scritto ed eventuali autorizzazioni sulla privacy necessarie prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio non prevista dalla terapia standard, con la consapevolezza che il consenso potrà essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza che ciò comprometta le cure mediche future.
2. Sogg ambosessi di età >18 anni.
3. I sogg devono sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali
ematopoietiche (HSCT) con compatibilità HLA di 8 su 8 o 7 su 8 (allele singolo o
mancata corrispondenza antigenica a livello di HLA-A, -B e –C e HLA-DRB1 consentito)
con corrispondenza dell’HLA basata sul DNA da donatore non imparentato, che fornisce
cellule staminali di sangue periferico o midollo spinale per un tumore maligno
ematologico o un disturbo mieloproliferativo. I soggetti dovranno seguire la procedura
locale per ulteriore compatibilità HLA, per es in Francia, compatibilità HLA di 9/10
o 10/10.
4. Sogg per i quali sia previsto un condizionamento mieloablativo o a intensità ridotta (RIC).
5. Le cure mediche previste per i soggetti idonei ad allo-HSCT (che soddisfano i criteri istituzionali) devono includere una profilassi per aGvHD con una combinazione di CNI (CYS o TAC) e MTX oppure CNI e MMF. Ad eccezione di ATG (ATG-F o timoglobulina), tutte le altre terapie, approvate o sperimentali, per la profilassi di GvHD sono escluse.
6. Stato della malattia primaria definito come segue:
a) Sogg con leucemia acuta o leucemia mielogena cronica, assenza di blasti
circolanti, percentuale di blasti nel midollo osseo <5%.
b) Sogg con mielodisplasia: assenza di blasti circolanti e percentuale di blasti nel midollo osseo <10%.
c) Sogg con leucemia linfocitica cronica o linfoma a piccoli linfociti con malattia chemio sensibile al momento del trapianto (risposta parziale o risposta completa all’ultima terapia di soccorso).
d) Sogg con altro linfoma non-Hodgkin o linfoma di Hodgkin con una risposta all’ultima terapia di soccorso o malattia chemio sensibile come da standard istituzionali al momento del trapianto.
e) Per i sogg con mielofibrosi e altri disturbi mieloproliferativi: percentuale di blasti nel sangue e nel midollo osseo <5%.
7. Stato di validità secondo il Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG) pari a <2 (Appendice E).
8. Capacità cognitive sufficienti da riuscire a compilare in maniera affidabile la lista di controllo sulla LMP al basale.
9. Sogg di sesso femminile che sono:
• in post-menopausa da almeno 1 anno prima della firma del consenso informato, OPPURE
• chirurgicamente sterili, OPPURE
• se in età fertile, devono utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante
lo studio e fino a 18 settimane dopo l’ultima dose di farmaco dello studio; OPPURE
• accettano di praticare l’astinenza totale, ove in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (l’astinenza periodica [per es., metodi del calendario, dell’ovulazione, sintotermico, post-ovulatorio], il coito interrotto, l’uso di soli spermicidi e l’amenorrea lattazionale non sono metodi contraccettivi accettabili. Preservativi maschili e femminili non devono essere utilizzati insieme).
Soggetti di sesso maschile, anche se sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ovvero, in stato post-vasectomia), che:
• accettano di utilizzare un metodo di contraccezione a barriera accettabile, efficace
durante tutto il periodo di trattamento dello studio e fino a 18 settimane dopo l’ultima
dose di farmaco dello studio; OPPURE
• accettano di praticare l’astinenza totale, ove in linea con lo stile di vita preferito e
abituale del soggetto (l’astinenza periodica [per es., metodi del calendario,
dell’ovulazione, sintotermico, post-ovulatorio], il coito interrotto, l’uso di soli spermicidi
e l’amenorrea lattazionale non sono metodi contraccettivi accettabili. Preservativi maschili e femminili non devono essere utilizzati insieme).
etc... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior allo-HSCT.
2. Planned umbilical cord blood transplant or planned to receive posttransplant cyclophosphamide, in vivo or ex vivo T-cell depleted hematopoietic stem cells (HSCs) with the exception of ATG (ATG-F or thymoglobulin).
3. Planned allo-HSCT for nonmalignant hematological disorders (eg, aplastic anemia, sickle cell anemia, thalassemias, Fanconi anemia or immunodeficiency).
4. Known active cerebral/meningeal disease (including central nervous system involvement of the primary disease), or signs or symptoms of PML, any history of PML, or a positive PML subjective checklist before the administration of study drug on Day -1.
5. Evidence of encephalopathy at screening.
6. History of any major neurological disorder, including stroke, multiple sclerosis, brain tumor, or neurodegenerative disease.
7. Prior or current therapy with a4 and/or ß7 integrin inhibitors
(including, but not limited to natalizumab, etrolizumab, AMG-181),
MAdCAM-1-antibodies, anti-CD11a mAb (eg, efalizumab) within 60 days
or 5 half-lives, whichever is longer from randomization.
8. Prior known exposure of the transplant recipient to vedolizumab.
9. Any serious medical or psychiatric condition that could, in the investigator or medical monitor's opinion, potentially interfere with the completion of treatment according to this protocol.
10. Any unstable or uncontrolled cardiovascular, pulmonary, hepatic, renal, GI, enitourinary, coagulation, immunological, endocrine/metabolic, neurologic or other medical disorder not related to the subject's primary disease that, in the opinion of the investigator, would confound the study results or compromise subject safety.
11. Clinically active systemic infection during screening.
12. Clinically active cytomegalovirus (CMV) colitis during screening.
13. Clinically active Clostridium difficile infection or other intestinal pathogen during screening.
14. Active or latent tubercolosis (TB), regardless of treatment history, as
evidenced by any of the following: history of TB, OR positive
QuantiFERON test, OR T-Spot or 2 successive indeterminate
QuantiFERON tests, OR T-Spot tests OR a tuberculin skin test reaction =
10 mm (=5 mm in subjects receiving the equivalent of >15 mg/day
prednisone).
15. Chronic hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg] positive
[HBsAg+]) or hepatitis C infection (evident by active viral replication by
polymerase chain reaction [PCR] if hepatitis C virus antibody positive).
Hepatitis B core antibody (HBcAb) positive (HBcAb+) and negative for
hepatitis B surface antigen (HBsAg-) may be enrolled if viral DNA is
undetectable.
16. History of human immunodeficiency virus (HIV) positive test.
17. Treatment with anti-T-cells antibody such as alemtuzumab (anti- CD52), excluding ATG (ATG-F or thymoglobulin), within 4 months before the first dose of study drug on Day -1.
18. Treatment with any live vaccinations within 30 days before randomization.
19. If female, the subject is pregnant, lactating or breastfeeding, or intending to become pregnant before, during or within 18 weeks after participating in this study, or intending to donate ova during such time period.
Please refer to the Protocol for the others |
1. Precedente HSCT allogenico
2. Sogg che hanno in programma di sottoporsi a un trapianto di sangue da cordone ombelicale o di ricevere ciclofosfamide post-trapianto,cellule staminali ematopoietiche (HSC) deplete di cellule T ex vivo,ad eccezione di ATG(ATG-F o timoglobulina)
3. Sogg che hanno in programma di sottoporsi a un allo-HSCT per un disturbo ematologico non maligno (es. anemia aplastica,anemia falcemica,talassemia,anemia di Fanconi o immunodeficienza)
4. Malattia cerebrale/meningea attiva nota(compreso il coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte della malattia primaria)oppure segni o sintomi di LMP,qualsiasi anamnesi di LMP o lista di controllo soggettiva positiva per LMP prima della somministrazione del farmaco dello studio il Giorno -1
5. Evidenza di encefalopatia allo screening
6. Anamnesi di un qualsiasi disturbo neurologico maggiore,compresi ictus,sclerosi multipla,tumore cerebrale o malattia neurodegenerativa
7. Terapia pregressa o in corso con a4 e/o ß7 inibitori dell’integrina (compresi, senza
limitazione,natalizumab,etrolizumab, AMG-181), anticorpi MAdCAM-1,anticorpi
monoclonali (mAb) anti-CD11a(es. efalizumab) entro 60 giorni o 5 emivite,a seconda di
quale sia il periodo più lungo a partire dalla randomizzazione
8. Precedente esposiz nota a vedolizumab da parte del ricevente del trapianto
9. Qualsiasi condiz medica o psichiatrica grave che,a giudizio dello sperim o del resp del monitoraggio medico,potrebbe eventualm interferire con il completam del trattam secondo il presente protocollo
10. Qualsiasi altro disturbo cardiovascolare,polmonare,epatico,renale,gastrointestinale(GI),genitourinario,coagulativo,immunologico,endocrino/metabolico,neurologico instabile o non controllato o altro disturbo medico non correlato alla malattia primaria del sogg che,secondo l’opinione dello sperim,confonderebbe i risultati dello studio o comprometterebbe la sicurezza del sogg
11. Infez sistemica clinicam attiva durante lo screening
12. Colite causata da citomegalovirus(CMV)clinicam attiva durante lo screening
13. Infez clinicam attiva causata da Clostridium difficile o da un altro patogeno intestinale durante lo screening
14. Tubercolosi(TBC)attiva o latente,indipendentem dall’anamnesi terapeutica,
evidenziata da una qualsiasi delle seguenti situazioni:anamnesi di TBC,OPPURE test
QuantiFERON positivo OPPURE test T-spot o 2 test QuantiFERON succ risultati
indeterminati OPPURE test T-spot OPPURE una reaz al test cutaneo della
tubercolina >=10 mm (>=5 mm nei soggetti che ricevono l’equivalente di >15
mg/giorno di prednisone).
15. Infez cronica da epatite B (antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] positivo
[HBsAg+] o da epatite C (resa evidente da replicaz virale attiva mediante reazione
a catena della polimerasi [PCR] in caso di positività agli anticorpi del virus da epatite
C). Possibilità di arruolam se il DNA virale non è rilevabile in caso di positività
all’anticorpo anti-proteina core dell’epatite B (HBcAb+) e negatività per l’antigene di
superficie dell’epatite B (HBsAg-).
16. Anamnesi di positività al test del virus dell’immunodeficienza umana(HIV)
17. Trattam con un anticorpo anti-cellule T come alemtuzumab(anti-CD52),esclusa ATG(ATG-F o timoglobulina),nei 4 mesi precedenti la prima dose di farmaco dello studio il Giorno -1
18. Trattam con un qualsiasi vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la randomizzaz
19. In caso di sogg femminili,gravidanza,allattam o allattam al seno,oppure intenzione di avviare una gravidanza prima,durante o nelle 18 settimane succ alla partecipaz a questo studio,o intenzione di donare ovuli durante lo stesso periodo di tempo
Si prega di far riferimento al Protocollo per i restanti |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is intestinal aGvHD-free survival by Day +180 after allo HSCT. Intestinal aGvHD is defined as Stage 1-4 intestinal involvement per Acute Graft versus-Host Disease Clinical Stage criteria. |
| L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da aGvHD intestinale entro il Giorno +180 dopo allo-HSCT. L’aGvHD intestinale è definita come coinvolgimento intestinale allo Stadio 1-4 secondo i criteri che definiscono lo stadio clinico della malattia acuta da trapianto contro l’ospite |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(repeat as necessary)
English • Intestinal aGvHD-free and relapse-free (of the underlying
malignancy) survival by Day +180.
• Grade C-D aGvHD-free (any organ involvement) survival by Day +180.
• NRM by Day +180.
• OS by Day +180.
• Grade B-D aGvHD-free (any organ involvement) survival by Day
+180. |
Sopravvivenza libera da aGvHD intestinale e libera da recidiva (del tumore maligno
sottostante) entro il Giorno +180.
• Sopravvivenza libera da aGvHD di Grado C-D (con coinvolgimento di qualsiasi
organo) entro il Giorno +180.
• NRM entro il Giorno +180.
• OS entro il Giorno +180.
• Sopravvivenza libera da aGvHD di Grado B-D (con coinvolgimento di qualsiasi
organo) entro il Giorno +180. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Tolerability |
| Immunogenicità, Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The final visit (end-of-study) will be performed 12 months after allo-
HSCT. Subjects who discontinue study drug treatment will complete an
early termination (ET) visit upon discontinuation and a final visit 12
months after allo-HSCT. The global study will end after the last subject
has completed the
final visit 12 months after allo-HSCT, or the subject has died,
withdrawn
consent, or been lost to follow-up. |
La visita finale (fine-dello-studio) sarà effettuata 12 mesi dopo l'allo-
HSCT. I soggetti che interromperanno il trattamento con il farmaco dello studio
completeranno una visita di conclusione anticipata (ET - Early Termination) subito
dopo l'interruzione e la visita finale 12 mesi dopo l'allo-HSCT. Lo studio globale
terminerà dopo che l’ultimo soggetto avrà completato la visita finale 12 mesi dopo
l'allo-HSCT, o per decesso, ritiro del consenso o perdita al follow-up del soggetto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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