| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressive or recurrent Glioblastoma (PG) |
| Glioblastoma progresivo o recurrente (GB) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Progressive or recurrent Form of a Certain Type of Malignant Brain Cancer |
| Forma progresiva o recurrente de cierto tipo de cáncer cerebral maligno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this first-in-human (FIH) trial of EO2401 is to evaluate the safety and tolerability of EO2401 as monotherapy and in combination with nivolumab, and nivolumab/bevacizumab in patients with progressive glioblastoma (GB). |
| El objetivo principal de este primer ensayo clínico en el ser humano (PEH) de EO2401 ensayo es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de EO2401 como monoterapia y en combinación con nivolumab y nivolumab/bevacizumab en pacientes con glioblastoma (GB) progresivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
•The evaluation of survival
•The evaluation of tumor progression and response by magnetic resonance imaging (MRI) assessment using the Immunotherapy Response Assessment in Neuro-Oncology (iRANO) criteria
•To assess the immunogenicity of EO2316, EO2317, EO2318, and universal cancer peptide 2 (UCP2) that compose EO2401 by interferon-gamma (IFN-γ) enzyme-linked immunospot (ELISpot), and if needed by intracellular cytokines staining, or multimers staining assays. Cross reactivities with the human tumor associated antigens (TAAs) interleukin 13 receptor alpha-2 (IL-13Rα2), survivin also called baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 5 (BIRC5), and forkhead box M1 (FOXM1) will also be tested. |
Los objetivos secundarios son:
• La evaluación de la supervivencia
• La evaluación de la progresión del tumor y la respuesta mediante resonancia magnética (RM) usando los criterios de valoración de la respuesta a la inmunoterapia en neurooncología(Immunotherapy Response Assessment in Neuro-Oncology, iRANO)
• Evaluar la inmunogenicidad de EO2316, EO2317, EO2318 y el péptido contra el cáncer
universal (UCP2) que componen EO2401 por enzimoinmunoanálisis de adsorción (enzymelinked
immunospot, ELISpot) del interferón gamma (IFN-γ) y, si es necesario, por tinción de citoquinas intracelulares o análisis de tinción de multímeros. También se analizarán reactividades cruzadas con los antígenos asociados a tumores (AAT) humanos del receptor alfa- 2 de interleucina 13 (IL-13Rα2), survivina, también denominada inhibidor baculoviral de apoptosis con repeticiones 5 (BIRC5), y el forkhead box (dominio de cabeza de tenedor) M1 (FOXM1). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients with unequivocal documented (including histological confirmation of GB at the primary diagnosis) evidence of progressive or first recurrent GB on MRI, as defined by RANO criteria
2.Patients with at least 1 measurable lesion
3.Patients with an age ≥ 18 years old
4.Patients who are human leukocyte antigen (HLA)-A2 positive
5.Patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 or Karnofsky performance status ≥ 70
6.Patients should have received standard therapy, including surgery (biopsy, incomplete or complete resection), radiation, temozolomide, if applicable
a.Radiation therapy must have been finished 28 days before first study treatment administration
b.Patients who received temozolomide as adjuvant therapy must have stopped the treatment and have a wash-out period of 28 days before first study treatment administration (6 weeks for nitrosoureas and 5 half lives for experimental therapies)
c.Patients with unmethylated methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promoter can be included even if they have not received temozolomide prior to the inclusion in this clinical study)
7.Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to dosing
8.Considering the embryofetal toxicity of the nivolumab shown on animals’ models, the following recommendations for contraception must be followed:
a.If not surgically sterile, female patients of childbearing potential age must use highly effective barrier contraception from signing the Informed Consent Form (ICF) through 6 months after the last treatment dose administered. Highly effective barrier and non barrier contraception included:
i.Combined (estrogen and progesterone containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
Oral
Intravaginal
Transdermal
ii.Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
Oral
Injectable
Implantable
iii.Intrauterine device
iv.Intrauterine hormone-releasing system
v.Bilateral tubal occlusion
vi.Sexual abstinence.
In each case of delayed menstrual period (over 1 month between menstruations), confirmation of absence of pregnancy is strongly recommended. This recommendation also applies to women of childbearing potential with infrequent or irregular menstrual cycles.
b.If not surgically sterile, male with female partner of childbearing potential must use condom from signing the ICF through 8 months after the last treatment dose administered. Males must ensure that their partners of childbearing potential use highly effective barrier contraception also.
9.Patients having received the information sheet and who have provided written informed consent prior to any study-related procedures
10.Patients willing and able to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures indicated in the protocol. |
Los criterios de inclusión son los siguientes:
1. Pacientes con indicios de progresión documentada inequívoca (incluida la confirmación
histológica del GB en el diagnóstico principal) o 1a recurrencia del GB en la RM como se define
por los criterios iRANO.
2. Pacientes con al menos una lesión medible.
3. Pacientes con una edad ≥18 años.
4. Pacientes positivos para el antígeno leucocitario humano (human leucocyte antigen, HLA) A2.
5. Pacientes con un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2 o
estado funcional de Karnofsky ≥70.
6. Los pacientes deben haber recibido tratamiento estándar, incluida la intervención quirúrgica
(biopsia, resección completa o incompleta), radioterapia y temozolomida, si procede.
a. La radioterapia debe haber terminado 28 días antes de la primera administración del
tratamiento del estudio.
b. Los pacientes que recibieron temozolomida como tratamiento complementario deben haber
interrumpido el tratamiento y haber pasado por un periodo de reposo farmacológico de 28
días antes de la primera administración del tratamiento del estudio (6 semanas para
nitrosoureas y 5 semividas para tratamientos experimentales).
c. Las pacientes con promotor de metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT) no metilado
pueden incluirse aunque no haya recibido temozolomida antes de la inclusión en este estudio
clínico.
7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en las 72
horas previas a la administración.
8. Teniendo en cuenta la toxicidad en embriones y fetos del nivolumab mostrada en modelos
animales, se deben seguir las recomendaciones siguientes para la anticoncepción:
a. Si no son quirúrgicamente estériles, las pacientes en edad fértil deben utilizar un
método anticonceptivo de barrera muy eficaz desde la firma del formulario de
consentimiento informado (FCI) hasta 6 meses después de la última dosis de
tratamiento administrada. Los anticonceptivos de barrera y distintos de los de barrera
muy eficaces incluían:
i. Anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y progestágenos)
asociados con la inhibición de la ovulación:
Orales
Intravaginales
Transdérmicos.
ii. Anticonceptivos hormonales de progestágeno solamente asociados con la
inhibición de la ovulación:
Orales
Inyectables
Implantables
iii. Dispositivo intrauterino
iv. Sistema intrauterino liberador de hormonas
v. Oclusión tubaria bilateral
vi. Abstinencia sexual.
En cada caso de retraso del período menstrual (más de un mes entre menstruaciones) se
recomienda encarecidamente la confirmación de la ausencia de embarazo. Esta recomendación
también es aplicable a las mujeres en edad fértil con ciclos menstruales irregulares o
infrecuentes.
b. Si no son quirúrgicamente estériles, los pacientes con pareja mujer en edad fértil deben
utilizar preservativo desde la firma del FCI hasta 8 meses después de la última dosis de
tratamiento administrada. Los varones deben garantizar que sus parejas en edad fértil
usen también un método anticonceptivo de barrera muy eficaz.
9. Pacientes que hayan recibido la hoja de información y que hayan proporcionado su
consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el
estudio.
10. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento,
las pruebas analíticas y otros procedimientos indicados en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients treated with dexamethasone > 2 mg/day or equivalent (i.e., 13 mg/day of prednisone) within 14 days before the first EO2401 administration, unless required to treat an adverse event (AE)
Note: The criterion is applicable at the time of screening and also at the time of study treatment start (i.e. the patient should not have received treatment with dexamethasone > 2 mg/day or equivalent in the time between screening and study treatment start; this should be checked at the time of treatment start).
2.Patients treated with PD(L)-1 immunotherapy, radiotherapy, and cytoreductive therapy within 28 days before the first EO2401 administration
3.Patients with tumors primarily located in the infra-tentorial segment
4.Patients with known radiological evidence of extracranial metastases
5.Patients with presence of new hemorrhage (excluding, stable Grade 1) or uncontrolled seizure
6.Patients with significant leptomeningeal disease
7.Patients with abnormal (≥ Grade 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for AEs [NCI-CTCAE] version 5.0) laboratory values for hematology, liver, and renal function (serum creatinine).
8.For patients who are planned to receive bevacizumab:
a.Patients with nephrotic syndrome
b.Patients with proteinuria ≥ 2g/24 hours
c.Patients with history or active gastrointestinal perforation and fistula
d.Significant surgical procedure in the 4 weeks preceding the start of treatment or planned surgery
e.Unhealed wound
f.Patient with recent (4 weeks) history of hemoptysis of ½ teaspoon or more of red blood
g.Thrombotic episode within 6 months
h.Uncontrolled diabetes mellitus or hypertension
i.Posterior reversible encephalopathy syndrome
9.Patients with persistent Grade 3 or 4 toxicities (according to NCI-CTCAE v5.0). Toxicities must be resolved since at least 2 weeks to Grade 1 or less. However, alopecia or other persisting toxicities Grade ≤ 2 not constituting a safety risk based on Investigator’s judgment is acceptable
10.Patients with contraindication to contrast-enhanced MRI
11.Other malignancy or prior malignancy with a disease-free interval of less than 3 years except those treated with surgical intervention and an expected low likelihood of recurrence such as basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ. Patients with adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ are eligible
12.Patients with clinically significant cardiac disease, significant medical or psychiatric disease/condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the evaluation of EO2401 or interpretation of patient safety or study results or that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of the protocol
13.Patients with suspected autoimmune or active autoimmune disorder or known history of an autoimmune neurologic condition (e.g., Guillain-Barré syndrome)
14.Patients with vitiligo, type I diabetes mellitus, hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement therapy, psoriasis not requiring systemic therapy, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll
15.Patients with history of solid organ transplantation or hematopoietic stem cell transplantation
16.Patients with history or known presence of tuberculosis
17.Pregnant and breastfeeding patients
18.Patients with history or presence of human immunodeficiency virus and/or hepatitis B virus/hepatitis C virus
19.Patients who have received live or attenuated vaccine therapy used for prevention of infectious diseases including seasonal (influenza) vaccinations within 4 weeks of the first dose of study drug
20.Patients with a history of hypersensitivity to any excipient present in the pharmaceutical form of investigational medicinal product
21.Patients treated with herbal remedies with immunostimulating properties or known to potentially interfere with major organ function
22.Patients with known drug and alcohol abuse
23.Patients with known or underlying medical or psychiatric condition that, in the Investigator’s opinion, would make the administration of study drug hazardous to the patient or obscure the interpretation of toxicity determination or AEs
24.Patients who have received treatment with any other investigational agent, or participation in another clinical trial within 28 days prior to enrollment and during the treatment period
25.Patients deprived of their liberty or under protective custody or guardianship. |
1. Pacientes tratados con dexametasona> 2 mg / día o equivalente (es decir, 13 mg / día de prednisona) dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de EO2401, a menos que sea necesario para tratar un evento adverso (EA)
Nota: El criterio es aplicable en el momento de la selección y en el momento del inicio del tratamiento (es decir, el paciente no debería haber recibido tratamiento con dexametasona> 2 mg / día o equivalente en el tiempo entre la selección y el inicio ; ser revisado en el momento del inicio del tratamiento).
2. Pacientes tratados con PD (L) -1 inmunoterapia, radioterapia y terapia citorreductora dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de EO2401
3. Pacientes con tumores localizados principalmente en el segmento infra-tentorial.
4. Pacientes con evidencia radiológica conocida de metástasis extracraneales.
5. Pacientes con presencia de hemorragia nueva (excluyendo, grado estable 1) o convulsiones no controladas
6. Pacientes con enfermedad leptomeníngea significativa.
7. Pacientes con valores de laboratorio anormales (≥ Grado 2 del Instituto Nacional del Cáncer y Criterios de Terminología Comunes para EA [NCI-CTCAE] versión 5.0) para hematología, hígado y función renal (creatinina sérica).
8. Para los pacientes que están planeados para recibir bevacizumab:
a.Pacientes con síndrome nefrótico
b.Pacientes con proteinuria ≥ 2g / 24 horas
Pacientes con historia o perforación gastrointestinal activa y fístula.
d. Cirugía significativa en las 4 semanas anteriores al inicio o cirugía planificada
e. Herida no curada
Paciente con antecedentes recientes (4 semanas) de hemoptisis de ½ cucharadita o más de sangre roja
Episodio trombótico g. dentro de los 6 meses
h. Diabetes mellitus no controlada o hipertensión
Síndrome de encefalopatía reversible posterior.
9. Pacientes con toxicidades persistentes de Grado 3 o 4 (según NCI-CTCAE v5.0). Las toxicidades deben resolverse desde 2 semanas hasta el grado 1 o menos. Sin embargo, la alopecia u otras toxicidades persistentes de grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo de seguridad de acuerdo con el criterio del investigador es aceptable
10. Pacientes con contraindicación para la RM con contraste
11.Otros tumores malignos o tumores malignos anteriores con un intervalo libre de enfermedad de menos de 3 años, excepto aquellos tratados con cirugía y una probabilidad de recurrencia baja, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma in situ. Los pacientes con cáncer de piel de células basales o células escamosas adecuadamente tratados o carcinoma in situ son elegibles
12. Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, enfermedad / condición médica o psiquiátrica significativa que, en opinión del IP, interferiría con la evaluación de EO2401 o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio o que prohibiría la comprensión o la prestación de información Consentimiento y cumplimiento de los requisitos del protocolo.
13. Pacientes con sospecha de un trastorno autoinmune activo o autoinmune o historia conocida de una afección neurológica autoinmune (p.e., síndrome de Guillain-Barré)
14.Patientes con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo debido a una afección autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere terapia sistémica o afecciones que no se espera que se repitan en ausencia de un activador externo pueden inscribirse
15. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos o trasplante de células madre hematopoyéticas
16. Pacientes con antecedentes o presencia de tuberculosis.
17. Pacientes embarazadas y lactantes.
18. Pacientes con antecedentes o presencia de VIH y / o virus de la hepatitis B / virus de la hepatitis C
19. Pacientes que han recibido una terapia de vacunación viva o atenuada utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas, incluidas las vacunas estacionales (influenza) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
20. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación.
21. Pacientes tratados con remedios herbales con propiedades inmunoestimulantes o que se sabe que interfieren con la función importante de los órganos
22. Pacientes con abuso conocido de drogas y alcohol.
23. Pacientes con afección médica o psiquiátrica conocida o subyacente que, en opinión del investigador, harían que la administración del fármaco del estudio fuera peligrosa para el paciente u obstaculizaría la interpretación de la determinación de toxicidad o EA.
24. Pacientes que han recibido tratamiento con cualquier otro agente de investigación o participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y durante el período de tratamiento
25. Pacientes privados de libertad o bajo custodia o tutela protectora. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint includes the incidences of AEs, treatment-emergent AEs (TEAEs), serious AEs (SAEs), deaths, and laboratory abnormalities using the NCI-CTCAE v5.0.
Safety endpoints will be assessed by review of summaries of AEs (or TEAEs)/SAEs, unless otherwise stated. Adverse events will be categorized by system organ class and preferred term using the current Medical Dictionary for Regulatory Activities version and will be graded according to NCI-CTCAE v5.0. |
El criterio de valoración principal incluye las incidencias de AA, AA surgidos durante el tratamiento
(AAST), AA graves (AAG), muertes y anomalías analíticas, utilizando los criterios CTCAE del NCI,
v5.0.
Los criterios de valoración de la seguridad se evaluarán mediante la revisión de los resúmenes de AA
(o de los AAST)/AAG, a menos que se indique lo contrario. Los acontecimientos adversos se
clasificarán por clase de órgano o sistema y término preferido utilizando la versión actual del
Diccionario médico para actividades reguladoras, y se clasificarán de acuerdo con los CTCAE del NCI,
v5.0. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Adverse events will be monitored throughout the study. Adverse events will be collected from the time informed consent is signed and continue until 30 days after the last study treatment is administered, until all serious or study treatment-related toxicities have resolved or are determined to be “chronic” or “stable,” completion of the patient’s participation, study termination (e.g., patient lost to follow-up), or the Investigator or designee and Sponsor agree that follow-up is no longer necessary, whichever occurs first. |
| Los eventos adversos serán monitoreados durante todo el estudio. Los eventos adversos se recopilarán a partir del momento en que se firme el consentimiento informado y continúen hasta 30 días después de la administración del último tratamiento del estudio, hasta que se hayan resuelto todas las toxicidades graves o relacionadas con el tratamiento del estudio o se haya determinado que sean "crónicas" o "estables". de la participación del paciente, la finalización del estudio (p. ej., paciente perdido durante el seguimiento), o el investigador o su designado y el patrocinador acuerdan que el seguimiento ya no es necesario, lo que ocurra primero. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
•Overall survival (OS), defined as the time interval from the date of first study treatment administration to the date of death due to any cause
•The tumor progression and response by MRI measurements every 8 weeks using the iRANO criteria evaluated by:
o Progression-free Survival (PFS), using the iRANO criteria and defined as the time interval from the date of first study treatment administration to the date of first occurrence of progression or death from any cause, whichever occurs first
o Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of patients with complete response (CR) and partial response (PR) according to the iRANO criteria
o Duration of Response (DoR), defined as the time interval from the date of first occurrence of CR or PR to the date of first documentation of disease progression or death from any cause, whichever occurs first.
•The immunogenicity of EO2316, EO2317, EO2318, and UCP2 that compose EO2401, by IFN γ ELISpot, and if needed by intracellular cytokines staining, or multimers staining assays. Cross reactivities with the human TAAs IL-13Rα2, BIRC5 (survivin), and FOXM1 will also be tested. |
Los criterios de valoración secundarios son:
• Supervivencia global (SG), definida como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera
administración del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
• La progresión del tumor y la respuesta según las mediciones de la lectura central de la RM cada
8 semanas utilizando los criterios de iRANO, evaluada mediante:
- La supervivencia sin progresión (SSP), utilizando los criterios de iRANO y definida
como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera administración del tratamiento
del estudio hasta la fecha de la primera aparición de progresión o la muerte por
cualquier causa, lo que ocurra primero
- La tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes con
respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según los criterios de iRANO
- La duración de la respuesta (DR), definida como el intervalo de tiempo desde la fecha
de la primera aparición de RC o RP hasta la fecha de la primera documentación de la
progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
• La inmunogenicidad de EO2316, EO2317, EO2318 y UCP2 que componen EO2401 mediante
ensayos ELISpot de IFN-γ y si es necesario por tinción de citoquinas intracelulares, o análisis
de tinción de multímeros. También se analizarán reactividades cruzadas con los AAT humanos
IL-13Rα2, BIRC5 (survivina) y FOXM1. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see the above |
| Por favor vea texto anterior |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio de tres cohortes |
| Three-Cohort study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Patient (LVLP) |
| Última visita último paciente (LVLP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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