| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NSCLC is a lung cancer that has spread to areas near the lungs or other organs |
| Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è un tumore polmonare che si è diffuso in aree vicine ai polmoni o altri organi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059514 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: Dose Finding
• To determine the dose of atezolizumab subcutaneous (SC) that is predicted to yield drug exposure that is comparable to that of atezolizumab IV
Part 2: Dose Confirmation
• To demonstrate non-inferiority of exposure to atezolizumab SC compared with historical atezolizumab IV data
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L’obiettivo farmacocinetico primario della Parte 1 consiste nel determinare la dose di atezolizumab s.c. che dovrebbe generare un’esposizione al farmaco sovrapponibile a quella di atezolizumab e.v.
L’obiettivo farmacocinetico primario della Parte 2 consiste nel dimostrare la non inferiorità dell’esposizione ad atezolizumab s.c. rispetto ai dati storici relativi ad atezolizumab e.v. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1
• To characterize the PK profile of atezolizumab SC
Part 1 and Part 2
• To evaluate the safety of atezolizumab SC
Part 2
• To evaluate the efficacy of atezolizumab SC
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L’obiettivo farmacocinetico secondario della Parte 1 consiste nel caratterizzare il proölo farmacocinetico di atezolizumab s.c.
L’obiettivo di sicurezza della Parte 1 e della Parte 2 consiste nel valutare la sicurezza di atezolizumab s.c.
L’obiettivo di efficacia della Parte 2 consiste nel valutare l’efficacia di atezolizumab s.c. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >=18 years
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
- Measurable disease as defined by RECIST v1.1
- Eastern cooperative oncology group performance status of 0 or 1
- Life expectancy >=12 weeks
- Adequate hematologic and end-organ function
- Negative HIV test at screening
- Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test, or positive total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening
- Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
- For patients receiving therapeutic anticoagulation: stable anticoagulant regimen
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods, and agreement to refrain from donating eggsduring the treatment period and for 5 months after the final dose of atezolizumab and for 6 months after the last dose of bevacizumab, carboplatin, or paclitaxel
- Patients must have recovered from all acute toxicities from previous therapy, excluding alopecia
- Intact normal skin without potentially obscuring tattoos, pigmentation, or lesions in the area for intended injection in the thighs
Additional inclusion criteria applicable to Part 1 only
- Histologically or cytologically documented NSCLC that is currently locally advanced or metastatic NSCLC
- Disease progression during or following treatment with a platinum-containing regimen for locally advanced, unresectable/inoperable or metastatic NSCLC or disease recurrence within 6 months of treatment with a platinum-based adjuvant/neoadjuvant regimen or combined modality (e.g., chemoradiation) regimen with curative intent
- A body mass index between 18 and 32 kg/m2 inclusive
Additional inclusion criteria applicable to Part 2 only
- Histologically or cytologically confirmed, Stage IV non-squamous NSCLC
- Ability to send a representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimen in paraffin block (preferred) or at least 7 or more unstained, freshly cut, serial sections on slides from an FFPE tumor specimen
- No prior treatment for Stage IV non-squamous NSCLC
- Treatment-free interval of at least 6 months since prior (neo) adjuvant chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy
- Patients with a history of treated asymptomatic central nervous system (CNS) metastases are eligible
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential who is not pregnantduring the treatment period and for 6 months after the final dose of bevacizumab, carboplatin, or paclitaxel (whichever is later) |
Criteri di inclusione applicabili sia alla Parte 1 sia alla Parte 2
- Età >= 18 anni al momento della sottoscrizione del ICF; - Capacità di rispettare il prot. secondo il giudizio dello sperimentatore; -Malattia misurabile secondo RECIST v1.1;- ECOG pari a 0 o 1; - Aspettativa di vita >= 12 settimane;- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale;- Test di screening negativo per virus HIV; -Test di screening negativo per HbsAg;-Test di screening negativo per HBcAb o test di screening positivo per gli HBcAb totali seguito da un test di screening negativo per il DNA del virus dell’epatite B (HBV);- Test di screening negativo per gli anticorpi diretti contro il virus HCV o test di screening positivo per gli anticorpi anti-HCV seguito da un test di screening negativo per l’HCV-RNA;-¿Nei pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante: regime anticoagulante stabile;- Nelle donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a far uso di metodi contraccettivi, nonché consenso ad astenersi dalla donazione degli ovuli,durante il periodo di trattamento, per 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab e per 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab, carboplatino o paclitaxel;-I pazienti dovranno essersi ristabiliti (miglioramento al grado 1 o inferiore) da tutte le tossicità acute della precedente terapia, esclusa l’alopecia;- Pelle normale intatta senza tatuaggi, pigmentazione o lesioni potenzialmente oscuranti nella zona dei polpacci in cui si prevede di praticare l’iniezione.
Altri criteri di inclusione applicabili alla sola Parte 1
-NSCLC attualmente in stadio localmente avanzato o metastatico confermato dall’esame istologico o citologico;- Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un regime a base di platino per NSCLC localmente avanzato, non resecabile/inoperabile o metastatico o recidiva della malattia entro 6 mesi di trattamento con un regime a base di platino adiuvante/neoadiuvante o con un approccio combinato (per es. chemioradioterapia) con intento curativo;- Indice di massa corporea (IMC) compreso tra 18 e 32 kg/m2.
Altri criteri di inclusione applicabili alla sola Parte 2
-NSCLC non squamoso in stadio IV confermato dall’esame istologico o citologico;- Possibilità di fornire un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocchetto di paraffina (preferibilmente) o almeno 7 sezioni seriali fresche non colorate di un campione tumorale FFPE su vetrini;- Nessun precedente trattamento per NSCLC non squamoso in stadio IV;- I pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia neoadiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioradioterapia con intento curativo per malattia non metastatica dovranno aver presentato un intervallo senza trattamento di almeno 6 mesi tra l’arruolamento e l’ultima chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia;- I pazienti con anamnesi positiva per metastasi trattate e asintomatiche a carico del sistema nervoso centrale (SNC) saranno ritenuti idonei, a condizione che soddisfino tutti i criteri;- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a far uso di metodi contraccettivi, nonché consenso ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito: Gli uomini non vasectomizzati con partner di sesso femminile in età fertile non in gravidanza o in gravidanza dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab, carboplatino o paclitaxel (a seconda del medicinale somministrato per ultimo). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Parts1/ 2: Symptomatic,untr.,or actively progressing CNSmetastases -Spinal cord compression not definitively treated with surgery radiation,or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for>=2wks prior to enroll-History of leptomeningeal disease-Uncontrolled pleural effusion,symptomatic hypercalcemia,ericardial effusion,ascites requiring recurrent drainage proc.-History of malignancy other than NSCLC within 5years prior screening-History of sev anaphylactic reactions to chimeric/ humanized antibodies or fusion proteins-Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or atezo-Active or history of autoimmune disease/immune deficiency/tuberculosis-History of idiopathic pulmonary fibrosis,organizing pneumonia/druginduced pneumonitis/idiopathic pneumonitis/evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan- Current treat with therapy for HBV-Severe infection within 4wks prior treat.-Treat. with therapeutic oral/IV antibiotics within 2wks prior treat.-Significant cardiovascular disease,within 3months prior treat.-Major surgical proc.,other than for diagnosis,within 4wks prior treat.,or anticipation of need for a major surgical proc.during the study-Prior allogeneic stem cell/solid organ transplantation-Treat. with a live,attenuated vaccine within 4wks prior treat.,or anticipation of need for such a vaccine during atezo treat.or within 5months after the final dose of atezo-Any other disease,metabolic dysfunction,physical examination finding,or clinical laboratory finding that contraindicates use of investigational drug,or that may affect the interpretation of the results,or may render the patient at high risk from treat.complications Related to Medications-Prior treat. withCD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies,anti-PD-1,anti-PD-L1-Treat.with systemic immunostimulatory agents within 4wks or 5half-lives of the drug and systemic imunosuppressive medication within 2wks prior treat. Related to the SC Formulation-Known allergy/hypersensitivity to hyaluronidase,bee or vespid venom,or any other ingredient of rHuPH20.Part1 pathology that could interfere with any protocol-specified outcome assessment. Part2 Only-treat.with any approved anti-cancer therapy, including hormonal therapy,within 3wks prior and any other investing. agent with therapeutic intent within 28 days to initiation treat. Related to Bevacizumab-Inadequately controlled hypertension-Prior history hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy -Significant vascular disease within 6 months prior to enrollment-History hemoptysis within 1month prior to enrollment-Evidence of active bleeding/bleeding diathesis/coagulopathy-Current or recent use of aspirin (>325mg/day) or treat.with dipyramidole,ticlopidine, clopidogrel,cilostazol and use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes that has not been stable for >2wks prior to enrollment-Core biopsy or other minor surgical proc.,excluding placement of a vascular access device,within 7 days prior to the first dose of beva-History abdominal or tracheosphageal fistula/gastrointestinal perforation within 6months prior to enrollment-Clinical signs of gastrointestinal obstruction or requirement for routine parenteral hydration,parenteral nutrition,tube feeding-Evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical proc.-Serious,non-healing wound,active ulcer,or untreated bone fracture-Proteinuria,urine dipstick or >1.0g of protein in 24h urine collection-Known sensitivity to any component of beva-Clear tumor infiltration into the thoracic great vessels and cavitation of pulmonary lesions is seen on imaging Related to Chemotherapy-Known history severe allergic reactions to platinum-containing compounds/mannitol/any component of paclitaxel/products containing Cremophor EL-Grade>= 2 peripheral neuropathy |
| Crit escl Parte1/2:-Metastasi SNC sintomatiche,no trattate o prog attiva;Compressione midollo spinale non definitiv trattat con chirurgia e/o radioterapia, oppure diagnosticata e trattata senza evidenze di malatt clinicam stabile per 2sett. prima dell’arr;Anamnesi pos per malatt eptomeningea; Versamento pleurico non controll o pericardico o ascite che necessita di ricorrenti drenaggi;Anamnesi pos per neoplasia maligna diversa da NSCLC nei 5 anni prec lo scree;Anamnesi pos per reaz anafilattiche severe a anticorpi chimerici/umanizzati, o proteine fusione;Ipersensibilità nota a prodotti contenenti cell ovariche di criceto cinese o qualsiasi componente della formulaz di atezo;Presenza o anamnesi pos per malattia autoimmune/ immunodeficienza/tubercolosi;Anamnesi pos per fibrosi polmon idiopatica,polmonite in organiz, indotta da farmaci o idiopatica, oppure polmonite attiva al TC torace a scree;Tratt in corso con una terap per HBV; Infez sev nelle 4 sett prec il tratt;Tratt con antibiotici terapeutici orali/e.v. nelle 2sett prec il tratt;Cardiovasculopatia signific, quale malatt cardiaca,infarto miocardio nei 3 mes prec il tratt, aritmie o angina instabili;Proc chirurgica magg, per ragioni diver da diagnosi, nelle 4 sett prec il tratt o necessità di una proced chirurg magg durante studio;Prec trapianto allogenico di cellule staminali o organi solidi;Tratt con vaccino vivo attenuato nelle 4 sett prec il tratt o necessità di somm un vaccino durante il tratt con atezo o nei 5 mesi successivi ultima dose;Qualsiasi altra malatt,disfunzione metabolica,obiettività o referto di lab che rappresenti controindicaz all’uso di farmaco sperim, che possa interferire con risultati o che esponga paz a alto rischio di complicanze.Crit escl corr ai medicinali:Tratt prec con agonisti CD137 o terap che bloccano checkpoint immunitari, anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1;Tratt con immunostimolanti sistemici nelle 4 sett o nelle 5 emivite del farm prec l’inizio del tratt. Crit escl correlati alla formulaz s.c.:Allergia o ipersensibilità a ialuronidasi veleno api o vespe o qualsiasi compon di rHuPH20. Altri crit escl per Parte1:patologie che potrebbe interferire con outcome prot. Altri crit esclus Parte2:Tratt con terapia antitumorale approvata, compresa ormonale, nelle 3 sett prec il tratt;Tratt con qualsiasi altro agente sperim con intento terapeutico nei 28 gg prec l’arruolam .Esclusioni correlate a beva:-Ipertensione non adeguat controllata;Anamnesi pos per crisi o encefalopatia ipertensiva;Vasculopatia signif nei 6 mesi prec l’arruolam;Anamnesi pos emottisi nel mese prec l’arruolam;Evidenza sanguinamento attivo,diatesi emorragica/coagulopatia senza tratt anticoagulante;Uso corrente o entro 10gg dall’arruolam di aspirina (>325 mg/die) o tratt con dipiridamolo,ticlopidina,clopidogrel,cilostazolo;Uso corrente anticoagulanti o ag trombolitici orali/parenterali a dose piena per finalità terapeutiche in regime non stabile per > 2sett prima dell’arruolam;Biopsia con ago a scatto o altra proced chirurgica minore, escluso inserimento dispositivo accesso vascol, nei 7gg prec la prima dose di beva;Anamnesi pos per fistola addom o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi prec l’arruolam;Segni clinici occlusione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale opp nutrizione parenterale/enterale standard;Evidenze di aria libera addom non spiegata da paracentesi o da recente proced chirurgica;Ferita grave che non guarisce,ulcera attiva o frattura ossea non trattata;Proteinuria per analisi urine con strisce o presenza di >1g di proteine alla raccolta urine24h;Sensibilità nota a componente di beva;Chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o cavitazione lesioni polmonari all’ imaging.Escl correlate a chemioter:Anamnesi pos nota per reaz allergiche severe a composti a base di platino,mannitolo o sensibilità nota a qualsiasi componente paclitaxel, prodotti contenenti Cremophor EL;Neuropatia periferica grado=2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 and 2
1. Serum concentration (Ctrough) of atezolizumab SC at Cycle 1
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| Concentrazione sierica di atezolizumab alla öne dell’intervallo di somministrazione (Ctrough) al Ciclo 1 (ossia prima della dose del Ciclo 2). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Predose of Cycle 2 |
| Ciclo 2 predose |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1
1. Serum atezolizumab concentration at specified timepoints during SC administration
Part 1 and 2
2. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National cancer institute common terminology criteria for adverse events version 5.0
3. Incidence and severity of targeted vital signs
4. Incidence and severity of clinical laboratory abnormalities
Part 2
5. Objective Response Rate
6. Progression-Free Survival
7. Overall Survival
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Parte 1:
1.Concentrazione sierica di atezolizumab a specifici timepoint durante la somministrazione s.c.
Parte 1 e 2:
2.Incidenza e severità degli eventi avversi, con severità stabilita in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0 (CTCAE v5.0).
3.Incidenza e severità dei parametri vitali di interesse.
4.Incidenza e severità delle anomalie negli esami clinici di laboratorio.
Parte 2:
5.Tasso di risposta obiettiva (ORR)
6.Sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo l’ingresso nello studio
7.Sopravvivenza globale (OS) dopo l'ingresso nello studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Cycle 2 Day 1 and Cycle 3 Day 1 for cohort 1; Cycle 2 Day 1 and Cycle 5 Day 1 for all other cohorts
2-7. Up to 4.6 years |
1. Ciclo 2 giorno1 e Ciclo 3 girono 1 per la coorte 1; Ciclo 2 giorno 1 e Ciclo 5 giorno 1 per tutte le altre coorti.
2-7. fino a 4,6 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Controllo storico, studio GO29436 ( Atezi IV + Beva + Paclitaxel+ Carboplatino) |
| Historical control, study GO29436 (Atezo IV + Beva + Paclitaxel + Carboplatin |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| France |
| Italy |
| Latvia |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last data point required for statistical analysis or safety follow-up is received from the last patient (or when all patients have died or the trial is terminated by the Sponsor, whichever is earliest). |
| La fine dello studio coinciderà con la data di ricezione dell’ultima osservazione relativa all’ultimo paziente necessaria per l’analisi statistica o il follow-up di sicurezza (o con la data in cui tutti i pazienti saranno deceduti o la sperimentazione verrà interrotta dallo Sponsor, a seconda di quale evento si verifichi per primo). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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